Пембролизумаб и энфортумаб ведотин с пембролизумабом до и после радикальной нефруретерэктомии при уротелиальном раке верхних мочевых путей высокого риска

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом уротелиальной карциномы верхних мочевых путей высокого риска.
• Участники мужского пола: участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования)
• Тромбоциты >= 100000/мкл (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования)
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начало исследовательского вмешательства) >= 30 мл/мин для участника с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
• Общий билирубин = <1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства)

Критерий исключения:

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.
• Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до распределения

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие. Участники с НЯ, связанными с эндокринной системой, = < 2, требующие лечения или замены гормонов, могут иметь право на участие.
  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно оправиться от процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, зарегистрированная торговая марка FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Не исключены участники с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии

• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тем не менее, субъекты, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют вирусную нагрузку < 200 копий/мл и количество CD4 > 200/мкл, с низким риском исходов, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), будут рассматриваться для включения в исследование.

  • Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] ВГС). Субъекты, прошедшие лечение от стабильного гепатита В (определяемого как дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК] ВГВ < 500 МЕ/мл), имеют право на участие. Пациенты с предшествующим лечебным лечением вируса гепатита С допускаются, если ранее лечение проводилось более чем за 2 недели до начала лечения и РНК ВГС не определялась установленными лабораторными показателями. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа
• Субъекты, которые ранее получали энфортумаб ведотин или другие ADC на основе MMAE
• Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни < 12 недель
• Субъекты с известной тяжелой (>= степени 3) гиперчувствительностью к любому вспомогательному веществу энфортумаба ведотина, содержащемуся в лекарственной форме энфортумаба ведотина (включая гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат 20). Субъекты с известной тяжелой (>= степени 3) гиперчувствительностью к любому вспомогательному веществу пембролизумаба, содержащемуся в лекарственных формах пембролизумаба.
• Субъекты с другим основным заболеванием, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность субъекта получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение; любые известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования
• Субъекты с активным кератитом или изъязвлением роговицы. Субъекты с поверхностным точечным кератитом допускаются, если заболевание, по мнению исследователя, адекватно лечится.