Pembrolizumab 和 Enfortumab Vedotin 联合 Pembrolizumab 在根治性肾输尿管切除术治疗高危上尿路尿路上皮癌前后

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为高危上尿路尿路上皮癌的男性/女性参与者将被纳入本研究
• 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 6 个月内采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子

• 女性参会者：未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参会者有资格参会：

  • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
  • 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 6 个月内遵守避孕指导的 WOCBP
• 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预前 7 天内进行
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（标本必须在研究干预开始前 10 天内收集）
• 血小板 >= 100000/uL（样本必须在研究干预开始前 10 天内收集）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（样本必须在研究干预开始前 10 天内收集）
• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）（样本必须在检查前 10 天内收集研究干预的开始）>= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的参与者
• 总胆红素 =<1.5 ×ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 × ULN 的参与者（样本必须在研究干预开始前 10 天内收集）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有肝转移的参与者）（标本必须在研究干预开始前 10 天内收集）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（必须收集标本研究干预开始前 10 天内）

排除标准：

• 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  • 注意：如果在筛查妊娠试验和第一次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40、CD137)

• 在分配之前已在 4 周内接受过包括试验药物在内的全身抗癌治疗 [可以考虑缩短激酶抑制剂或其他短半衰期药物的间隔时间]

  • 注意：由于之前的治疗，参与者必须从所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 内分泌相关 AE 等级 =< 2 且需要治疗或激素替代的参与者可能符合条件
  • 注意：如果参与者进行了大手术，则在开始研究干预之前，参与者必须已经从手术和/或手术并发症中充分恢复
• 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist 注册商标）是减毒活疫苗，不允许使用
• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者
• 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天
• 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性感染

• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 然而，接受抗逆转录病毒治疗、病毒载量 < 200 拷贝/毫升和 CD4 计数 > 200/微升且获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关结果风险较低的受试者将被考虑纳入。

  • 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA]）感染。 接受过稳定乙型肝炎治疗（定义为 HBV 脱氧核糖核酸 [DNA] < 500 IU/mL）的受试者符合条件。 如果先前接受过丙型肝炎病毒治疗的患者在治疗开始前超过 2 周并且通过既定的实验室值无法检测到 HCV RNA，则允许患者入组。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子
• 进行过同种异体组织/实体器官移植
• 先前接受过 enfortumab vedotin 或其他基于 MMAE 的 ADC 的受试者
• 预期寿命小于 12 周的受试者
• 已知对 enfortumab vedotin 药物制剂中包含的任何 enfortumab vedotin 赋形剂（包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨酯 20）有严重（>= 3 级）超敏反应的受试者。 已知对 pembrolizumab 药物制剂中包含的任何 pembrolizumab 赋形剂严重（>= 3 级）超敏反应的受试者
• 研究者认为患有另一种基础疾病的受试者会损害受试者接受或耐受计划治疗和随访的能力；任何已知的会干扰配合研究要求的精神或物质滥用障碍
• 患有活动性角膜炎或角膜溃疡的受试者。 如果研究者认为疾病得到充分治疗，则允许患有浅表点状角膜炎的受试者