Krátká léčba antibiotiky u vysoce rizikové febrilní neutropenie
Včasné vysazení antibiotik pro nevysvětlenou febrilní neutropenii: pilotní randomizovaná kontrolovaná studie – pilotní studie SNADNÝCH ANTIBIOTIK
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí Febrilní neutropenie je běžnou komplikací chemoterapií indukované neutropenie a neutropenie související s onemocněním. Vyskytuje se u 80 % pacientů s hematologickými malignitami s významným dopadem na morbiditu a mortalitu. Otázka délky antibiotické léčby u febrilní neutropenie není vyřešena. Důvod pro pokračování antibiotik až do zotavení neutrofilů je založen na obavě, že neutropeniičtí pacienti mohou mít trvalé riziko život ohrožující infekce a neutropenie může skrývat klasické projevy infekce. Na druhé straně byla prodloužená širokospektrá léčba antibiotiky spojována se vznikem rezistence na antibiotika, infekcí Clostridioides difficile a invazivními plísňovými infekcemi, stejně jako s nežádoucími účinky a alergickými reakcemi. Důkazy naznačující příznivé účinky prodloužené antibiotické léčby pocházejí ze 2 malých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) ze 70. let 20. století, které ukázaly nárůst infekcí a úmrtnosti s časným vysazením antibiotik. Dvě nedávno provedené RCT, studie HOW LONG a SHORT, naznačily, že brzké vysazení antibiotik je možné a není spojeno s nepříznivými výsledky. První se však nezaměřovala na bezpečnostní výsledky a druhá zahrnovala populaci s nižším rizikem a strategii deeskalace. Navzdory těmto uklidňujícím studiím většina center stále využívá vyléčení neutropenie jako jedno z kritérií pro vysazení antibiotik u pacientů s febrilní neutropenií.
Cíl Tato pilotní RCT posoudí proveditelnost provedení úplné budoucí RCT. V úplné studii budou výzkumníci porovnávat časné vysazení antibiotik s pokračováním v podávání antibiotik až do vymizení neutropenie u vysoce rizikových febrilních neutropenických pacientů s cílem prokázat non-inferioritu.
Metody Výzkumníci provedou pilotní otevřenou, multicentrickou RCT zahrnující centra v Kanadě a Izraeli. Výzkumníci budou zahrnovat dospělé pacienty s akutní leukémií nebo pacienty podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk s diagnózou febrilní neutropenie neznámého zdroje. Pacienti, kteří užívali antibiotika po dobu alespoň 72 hodin a jsou stále neutropenií, budou přijati, pokud jsou afebrilní po dobu alespoň 24 hodin. Pacienti budou randomizováni buď k časnému přerušení nebo k prodloužené léčbě v poměru 1:1 pomocí stratifikované, permutované blokové randomizace. Pacienti randomizovaní do intervenční větve budou mít antibiotika zastavena při randomizaci, zatímco pacienti v kontrolní skupině budou dostávat antibiotika až do vymizení neutropenie. Výsledkem této pilotní studie bude posouzení míry náboru a pochopení překážek pro získání souhlasu lékaře a pacienta; posoudit dodržování přiděleného zásahu a pochopit důvody křížení; a změřte primární výstupní data pro přehodnocení velikosti vzorku. Tato studie bude sloužit jako interní pilotní projekt a získaná data o výsledcích přispějí k celé studii. Primárním výsledkem úplné studie bude složený z úmrtí ze všech příčin, přesun na jednotky intenzivní péče nebo jakákoli klinicky nebo mikrobiologicky zdokumentovaná infekce.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Shahid Husain, MD
- Telefonní číslo: 2018 4163404800
- E-mail: shahid.husain@uhn.ca
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Roni Bitterman, MD
- Telefonní číslo: 2018 4163404800
- E-mail: roni.bitterman@uhn.ca
Studijní místa
-
-
-
Edmonton, Kanada
- Nábor
- Alberta Health Services
-
Kontakt:
- Dima Kabbani
-
London, Kanada
- Nábor
- London Health Sciences Centre
-
Kontakt:
- Selay Lam
-
Toronto, Kanada
- Nábor
- University Health Network
-
Kontakt:
- Roni Bitterman
-
Vancouver, Kanada
- Nábor
- Vancouver General Hospital
-
Kontakt:
- Sara Belga
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18 let a starší.
- Pacient má buď akutní leukémii (AML, ALL nebo smíšenou fenotypovou akutní leukémii) a podstupuje indukční, reindukční nebo záchrannou chemoterapii nebo podstupuje alogenní HSCT a dostává kondicionační chemoterapii a/nebo ozařování.
Dokumentovaná febrilní neutropenie, jak je definována směrnicemi IDSA [1]:
- Jedna orální teplota ≥38,3 °C nebo alespoň dvě měření ≥38,0 °C v intervalu ≥1 hodiny.
- ANC ≤ 0,5x109/L.
Pacient bez klinicky nebo mikrobiologicky dokumentované infekce (CDI/MDI).
K vyloučení infekce budeme vyžadovat následující kritéria:
- Žádné zaměření infekce na důkladnou anamnézu a fyzikální vyšetření na začátku a denně.
- Negativní hemokultury po odebrání alespoň dvou sad hemokultur. Například růst koaguláza-negativních stafylokoků, difteroidů nebo Bacillus spp. z jedné sady bude považována za kontaminaci, pokud je jiná sada hemokultur negativní. Proto budou v tomto případě odebrány další hemokultury.
- Jiné kultury budou odebrány, jak je uvedeno.
- Negativní snímek hrudníku nebo CT (který bude proveden podle uvážení lékaře) u pacientů s příznaky kašle nebo bolesti na hrudi.
Předmět bude splňovat následující kritéria:
- Dostával empirická antibiotika po dobu nejméně 72 hodin A
- Je afebrilní po dobu nejméně 24 hodin A
- Je stále neutropenická (ANC ≤0,5x109/L).
Kritéria vyloučení:
- Souběžná účast v jiné intervenční studii.
- Pacientka dostávala empiricky antibiotika více než sedm dní od začátku febrilní neutropenické epizody.
- Septický šok na začátku epizody nebo 72 hodin (definovaný jako přetrvávající hypotenze vyžadující vazopresory k udržení MAP ≥ 65 mmHg a mající hladinu laktátu v séru > 2 mmol/l navzdory adekvátní objemové resuscitaci).
- Pacienti s febrilní neutropenií sekundární k léčbě solidních malignit, autologní HSCT, terapii CAR-T buňkami, hematologickými malignitami kromě akutní leukémie, pokud nejsou v kontextu alogenní HSCT, AML léčeni konsolidační chemoterapií nebo ALL léčeni intenzifikační a udržovací fází chemoterapie.
- Klinicky nebo mikrobiologicky dokumentované infekce s výjimkou pravděpodobného nebo prokázaného invazivního plísňového onemocnění diagnostikovaného a priori a léčeného.
- Pacienti, kteří dostávají svou indukční chemoterapii nebo alogenní HSCT jako ambulantní pacienti.
- Nepovolíme zařazování pacientů, kteří již byli do této studie zařazeni.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Krátká léčba
Antibiotická léčba bude ukončena v době přidělení do intervenční skupiny
|
Antibakteriální léčba (tj. piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, cefepim, meropenem, vankomycin, amikacin, tobramycin, ciprofloxacin) bude ukončena po 72 hodinách léčby a defervescence po dobu 24 hodin, bez ohledu na počet neutrofilů
|
|
Aktivní komparátor: Prodloužená léčba
Léčba antibiotiky bude pokračovat až do vymizení neutropenie (ANC > 0,5x109/l)
|
Antibakteriální léčba (tj. piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, cefepim, meropenem, vankomycin, amikacin, tobramycin, ciprofloxacin) bude pokračovat až do vymizení neutropenie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nábor
Časové okno: dokončením studia, přibližně 2 roky
|
počet pacientů zapsaných na místo za měsíc
|
dokončením studia, přibližně 2 roky
|
|
Přilnavost
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
procento účastníků, kteří dodržovali přidělenou intervenci (to znamená, že vysadili antibiotika do 2 dnů od intervence, ke které byli randomizováni)
|
30 dnů od randomizace
|
|
Kompletní výsledná data
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
procento účastníků, které nebylo možné sledovat
|
30 dnů od randomizace
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra úmrtnosti ze všech příčin
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
Úmrtnost ze všech příčin
|
30 dnů od randomizace
|
|
Rychlost převodu na JIP
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
převoz na jednotku intenzivní péče bude odvozen z elektronické zdravotní knížky účastníka
|
30 dnů od randomizace
|
|
Míra jakékoli klinicky nebo mikrobiologicky doložené infekce
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
jakákoliv klinicky diagnostikovaná infekce (tj. kultivace nebo izolace bakterií/plísní z nesterilního místa doprovázené klinickým syndromem).
To nebude zahrnovat virové infekce.
|
30 dnů od randomizace
|
|
Hodnocení žádoucího výsledku (DOOR) a odezva upravená o dobu trvání analýzy antibiotického rizika (RADAR)
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
DOOR pro naši studii budou (ordinální stupnice výsledků):
|
30 dnů od randomizace
|
|
celkem febrilní dny
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
celkem febrilní dny
|
30 dnů od randomizace
|
|
celkem dny bez antibiotik
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
celkem dny bez antibiotik
|
30 dnů od randomizace
|
|
opakující se horečka vedoucí k opětovnému nasazení antibiotik
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
opakující se horečka vedoucí k opětovnému nasazení antibiotik
|
30 dnů od randomizace
|
|
Míra průjmu souvisejícího s Clostridioides difficile
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
řídká stolice (na základě Bristolovy tabulky) a pozitivní test na C. difficile ve stolici
|
30 dnů od randomizace
|
|
celkový počet dní v nemocnici
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
celkový počet dní v nemocnici
|
30 dnů od randomizace
|
|
readmise
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
četnost readmisí z jiného důvodu, než je plánovaná chemoterapie
|
30 dnů od randomizace
|
|
protiplísňová léčba aktivní proti plísním
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
dny léčby vorikonazolem, posakonazolem, isavukonazolem, echinokandiny, amfotericinem
|
30 dnů od randomizace
|
|
Vývoj infekce nebo kolonizace rezistentní na antibiotika
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
definovány jako klinické izoláty rezistentní vůči antibiotikům dříve používaným při febrilní epizodě nebo izolaci kterékoli z níže uvedených bakterií: β-laktamáza s rozšířeným spektrem (ESBL) produkující Enterobacterales, Enterobacterales rezistentní na karbapenem (CRE), Pseudomonas rezistentní na karbapenem, rezistentní na karbapenem Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) a vankomycin-rezistentní enterokoky (VRE) v klinickém i dozorovém odběru
|
30 dnů od randomizace
|
|
Míra nežádoucích příhod
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
nežádoucí příhody
|
30 dnů od randomizace
|
|
rozmanitost střevního mikrobiomu
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
diverzita střevního mikrobiomu bude měřena pomocí Shannonova indexu
|
30 dnů od randomizace
|
|
analýza efektivnosti nákladů
Časové okno: 30 dnů od randomizace
|
získá od finančních oddělení zúčastněných nemocnic nemocniční náklady na úrovni pacientů
|
30 dnů od randomizace
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Shahid Husain, MD, University Health Network, Toronto
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- EASE ANTIBIOTICS pilot trial
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .