Léčba nově diagnostikovaného folikulárního lymfomu pomocí CELMoD BMS-986369, Rituximab +/- Nivolumab. (TOP-FLOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18+ let.
2. Histologicky prokázaný CD20 pozitivní folikulární non Hodgkinův lymfom (FL) stupně 1-3A (tj. klasický folikulární lymfom podle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace).3
3. Žádná předchozí chemoterapie nebo jiný hodnocený lék pro tuto indikaci kromě fokální radioterapie.
4. Stádium II-IV onemocnění (kritéria Ann Arbor).
5. výkonnostní stav Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 až 1, pokud to nelze přisoudit lymfomu, v takovém případě jsou způsobilí i pacienti s výkonnostním stavem 2.
6. Má se za to, že potřebuje léčbu ošetřujícím vyšetřovatelem. Důvody pro léčbu mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

A. Jakákoli hmota uzlinového nebo extranodálního tumoru > 7 cm A/NEBO mnohočetná extranodální místa onemocnění b. c. Zapojení nejméně 3 míst, každé o průměru >3 cm. Symptomatické zvětšení sleziny d. Postižení orgánů/komprese e. Ascites nebo pleurální výpotek f. Laktátdehydrogenáza (LDH) zvýšená g. Přítomnost systémových příznaků h. Progrese onemocnění v předchozích 3 měsících i. Důkaz infiltrace dřeně s kompromisem dřeně. (např. počet Hb, WCC nebo plt pod spodní hranicí institucionálního normálního rozmezí).

g) Přiměřená funkce kostní dřeně včetně:

1. Hemoglobin >8,0 g/dl
2. Počet bílých krvinek (WCC) ≥2000/μL
3. Neutrofily >1,5 x 109/l
4. Krevní destičky >75 x 109/l v době vstupu do studie, pokud to není připisováno infiltraci kostní dřeně lymfomem.

h) Adekvátní renální funkce se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce, 24hodinového sběru moči nebo eGFR).

CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 1,00 72 x sérový kreatinin (mg/dl) i) Adekvátní jaterní funkce s AST/ALT ≤ 3x ULN a celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertem kteří mohou mít celkový bilirubin ≤ 3 mg/dl nebo ≤ 51,3 μmol/l).

j) Adekvátní ejekční frakce levé komory > 45 %, jak bylo prokázáno na Gated Cardiac Blood Pool Scan nebo echokardiogramu.

k) Předpokládaná délka života > 3 měsíce. l) Pacientky ve fertilním věku ochotné dodržovat následující antikoncepční opatření. Další pokyny naleznete v Plánu prevence těhotenství Celgene-BMS-986369/CC-99282 (Příloha 4).

1. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
2. Samice nesmí kojit.
3. FCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus pět poločasů nivolumabu) a 28 dní pro dokončení léčby BMS 986369.
4. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s FCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Musí souhlasit s dodržováním antikoncepce po dobu 90 dnů od posledního dne BMS-986369 a zdržet se darování spermatu.
5. Azoospermičtí muži a FCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

m) Písemný, informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Folikulární velkobuněčný B-lymfom (stupeň 3B) transformovaný folikulární lymfom, jiné indolentní lymfomy.
2. Předchozí terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
3. Centrální nervový systém, meningeální postižení nebo komprese míchy lymfomem.
4. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou pacienti s dobře kontrolovaným diabetes mellitus I. typu, celiakií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo jinými stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a substituční léčba nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
7. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
8. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
9. nekontrolované nebo závažné kardiovaskulární onemocnění (srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV; infarkt myokardu během posledních 6 měsíců od vstupu do studie); nestabilní angina pectoris; nestabilní srdeční arytmie; klinicky významné perikardiální onemocnění.
10. Jakékoli jiné závažné aktivní onemocnění.
11. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C během screeningu indikující akutní nebo chronickou infekci. Latentní hepatitida B s nedetekovatelnou virovou náloží pomocí PCR je přípustná za předpokladu, že je poskytnuta vhodná antivirová profylaxe podle směrnic instituce.
12. Jakýkoli pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
13. Jakákoli anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
14. Anamnéza alergie nebo intolerance (nepřijatelné AE) na složky studovaného léku nebo infuze obsahující Polysorbát-80.
15. Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta dát informovaný souhlas.