Trattamento del linfoma follicolare di nuova diagnosi con CELMoD BMS-986369, Rituximab +/- Nivolumab. (TOP-FLOR)

Criterio di inclusione:

1. Età 18+ anni.
2. Linfoma follicolare non Hodgkin (FL) di grado 1-3A (es. linfoma follicolare classico secondo l'attuale classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità).3
3. Nessuna precedente chemioterapia o altro farmaco sperimentale per questa indicazione a parte la radioterapia focale.
4. Malattia di stadio II-IV (criteri di Ann Arbor).
5. Performance status ECOG (Eastern Collaborative Oncology Group) da 0 a 1 a meno che non sia attribuibile a linfoma, nel qual caso sono idonei anche i pazienti con performance status 2.
6. Si ritiene che necessiti di cure curando l'investigatore. I motivi del trattamento possono includere, ma non sono limitati a:

UN. Qualsiasi massa tumorale linfonodale o extranodale > 7 cm E/O siti multipli di malattia extranodale b. Coinvolgimento di almeno 3 siti ciascuno con diametro >3 cm c. Ingrossamento splenico sintomatico d. Coinvolgimento/compressione d'organo e. Ascite o versamento pleurico f. Lattato deidrogenasi (LDH) elevato g. Presenza di sintomi sistemici h. Progressione della malattia nei 3 mesi precedenti i. Evidenza di infiltrazione midollare con compromissione midollare. (ad esempio, conteggio di Hb, WCC o plt al di sotto del limite inferiore del range normale istituzionale).

g) Adeguata funzionalità del midollo osseo, tra cui:

1. Emoglobina >8,0 g/dL
2. Conta leucocitaria (WCC) ≥2000/μL
3. Neutrofili >1,5 x 109/L
4. Piastrine >75 x 109/L al momento dell'ingresso nello studio, a meno che non attribuite a infiltrazione del midollo osseo da linfoma.

h) Funzionalità renale adeguata con creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, raccolta delle urine delle 24 ore o eGFR).

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso (kg) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso (kg) x 1,00 72 x creatinina sierica (mg/dL) i) Adeguata funzionalità epatica con AST/ALT ≤3x ULN e bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (eccetto soggetti con Gilbert sindrome, che può avere una bilirubina totale ≤3 mg/dL o ≤51,3 μmol/L).

j) Adeguata frazione di eiezione del ventricolo sinistro >45% come dimostrato da una Gated Cardiac Blood Pool Scan o da un ecocardiogramma.

k) Aspettativa di vita > 3 mesi. l) Pazienti in età fertile disposti ad aderire alle seguenti precauzioni contraccettive. Fare riferimento al Celgene-BMS-986369/CC-99282 Pregnancy Prevention Plan (Appendice 4) per ulteriori indicazioni.

1. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
2. Le femmine non devono allattare.
3. FCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più cinque emivite di nivolumab) e 28 giorni per il completamento post-trattamento di BMS 986369.
4. Gli uomini sessualmente attivi con FCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Devono accettare di aderire alla contraccezione per un periodo di 90 giorni dall'ultimo giorno BMS-986369 e astenersi dal donare lo sperma.
5. I maschi azoospermici e FCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

m) Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma follicolare a grandi cellule B (grado 3B) trasformato linfoma follicolare, altri linfomi indolenti.
2. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
3. Sistema nervoso centrale, coinvolgimento meningeo o compressione del midollo spinale da linfoma.
4. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi pazienti con diabete mellito di tipo I ben controllato, malattia celiaca, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico o altre condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
5. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e la terapia sostitutiva surrenalica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. Storia passata di malattia polmonare interstiziale.
7. Pregresso trapianto di organi o trapianto allogenico di midollo osseo.
8. Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
9. Malattie cardiovascolari non controllate o gravi (insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV; infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi dall'ingresso nello studio); angina instabile; aritmie cardiache instabili; malattia pericardica clinicamente significativa.
10. Qualsiasi altra grave malattia attiva.
11. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o dell'epatite C durante lo screening che indica un'infezione acuta o cronica. L'epatite B latente con carica virale non rilevabile mediante PCR è consentita a condizione che venga fornita un'adeguata profilassi antivirale secondo le linee guida istituzionali.
12. Qualsiasi test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per la sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
13. Qualsiasi storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
14. Una storia di allergia o intolleranza (EA inaccettabili) per studiare componenti del farmaco o infusioni contenenti polisorbato-80.
15. Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato.