Behandlung von neu diagnostiziertem follikulärem Lymphom mit CELMoD BMS-986369, Rituximab +/- Nivolumab. (TOP-FLOR)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18+ Jahre.
2. Histologisch nachgewiesenes CD20-positives follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL) Grad 1-3A (d. h. klassisches follikuläres Lymphom gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation).3
3. Keine vorherige Chemotherapie oder andere Prüfpräparate für diese Indikation, abgesehen von der fokalen Strahlentherapie.
4. Erkrankung im Stadium II-IV (Kriterien von Ann Arbor).
5. Leistungsstatus der Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1, es sei denn, sie sind auf ein Lymphom zurückzuführen. In diesem Fall sind Patienten mit Leistungsstatus 2 ebenfalls förderfähig.
6. Vom behandelnden Prüfarzt als behandlungsbedürftig erachtet. Gründe für eine Behandlung können unter anderem sein:

A. Jede nodale oder extranodale Tumormasse > 7 cm UND/ODER mehrere extranodale Krankheitsstellen b. Beteiligung von mindestens 3 Stellen mit Durchmesser >3cm c. Symptomatische Milzvergrößerung d. Organbeteiligung/Kompression e. Aszites oder Pleuraerguss f. Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht g. Vorhandensein von systemischen Symptomen h. Krankheitsprogression in den vorangegangenen 3 Monaten i. Nachweis einer Knochenmarksinfiltration mit Knochenmarkskompromittierung. (z. B. Hb-, WCC- oder plt-Wert unter der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs).

g) Angemessene Knochenmarkfunktion einschließlich:

1. Hämoglobin >8,0 g/dl
2. Leukozytenzahl (WCC) ≥2000/μl
3. Neutrophile >1,5 x 109/L
4. Blutplättchen > 75 x 109/l zum Zeitpunkt des Studieneintritts, sofern nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom zurückzuführen.

h) Angemessene Nierenfunktion mit Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel, 24-Stunden-Urinsammlung oder eGFR).

Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 0,85 72 x Serum-Kreatinin (mg/dL)

Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 1,00 72 x Serumkreatinin (mg/dl) i) Angemessene Leberfunktion mit AST/ALT ≤ 3 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Probanden mit Gilbert Syndrom, das ein Gesamtbilirubin von ≤3 mg/dl oder ≤51,3 μmol/l haben kann).

j) Angemessene linksventrikuläre Ejektionsfraktion von > 45 %, wie durch einen Gated Cardiac Blood Pool Scan oder ein Echokardiogramm nachgewiesen.

k) Lebenserwartung > 3 Monate. l) Patientinnen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, die folgenden Vorsichtsmaßnahmen zur Empfängnisverhütung einzuhalten. Weitere Hinweise finden Sie im Celgene-BMS-986369/CC-99282 Schwangerschaftsverhütungsplan (Anhang 4).

1. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
2. Frauen dürfen nicht stillen.
3. FCBP muss geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus fünf Halbwertszeiten von Nivolumab) und 28 Tage für BMS 986369 nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden.
4. Männer, die mit FCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Sie müssen zustimmen, sich für einen Zeitraum von 90 Tagen ab dem letzten Tag BMS-986369 an die Empfängnisverhütung zu halten und auf Samenspenden zu verzichten.
5. Azoospermische Männer und FCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

m) Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (Grad 3B), transformiertes follikuläres Lymphom, andere indolente Lymphome.
2. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
3. Zentralnervensystem, meningeale Beteiligung oder Kompression des Rückenmarks durch ein Lymphom.
4. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, Zöliakie, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern, oder anderen Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
5. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und eine Nebennierenersatztherapie sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
7. Vorherige Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation.
8. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
9. Unkontrollierte oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung (Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate nach Studieneintritt); instabile Angina pectoris; instabile Herzrhythmusstörungen; klinisch signifikante Perikarderkrankung.
10. Jede andere schwere aktive Krankheit.
11. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus während des Screenings, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Latente Hepatitis B mit nicht nachweisbarer Viruslast durch PCR ist zulässig, sofern eine angemessene antivirale Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt wird.
12. Jeder positive Test auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
13. Jegliche schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
14. Eine Vorgeschichte von Allergien oder Unverträglichkeiten (inakzeptable UEs) zur Untersuchung von Arzneimittelkomponenten oder Polysorbat-80-haltigen Infusionen.
15. Medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben.