Traitement du lymphome folliculaire nouvellement diagnostiqué avec CELMoD BMS-986369, Rituximab +/- Nivolumab. (TOP-FLOR)

Critère d'intégration:

1. Âge 18 ans et plus.
2. CD20 positif prouvé histologiquement Lymphome folliculaire non hodgkinien (LF) grades 1-3A (c.-à-d. lymphome folliculaire classique selon la classification actuelle de l'Organisation mondiale de la santé).3
3. Aucune chimiothérapie antérieure, ou autre médicament expérimental pour cette indication en dehors de la radiothérapie focale.
4. Maladie de stade II-IV (critères d'Ann Arbor).
5. Statut de performance de l'Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 sauf si attribuable à un lymphome, auquel cas les patients de statut de performance 2 sont également éligibles.
6. Réputé avoir besoin d'un traitement par l'investigateur traitant. Les raisons du traitement peuvent inclure, mais ne sont pas limitées à :

un. Toute masse tumorale nodale ou extranodale > 7 cm ET/OU plusieurs sites de maladie extranodale b. Implication d'au moins 3 sites chacun avec un diamètre > 3 cm c. Hypertrophie splénique symptomatique d. Atteinte/compression d'organes e. Ascite ou épanchement pleural f. Lactate déshydrogénase (LDH) élevée g. Présence de symptômes systémiques h. Progression de la maladie au cours des 3 mois précédents i. Preuve d'infiltration médullaire avec atteinte médullaire. (par exemple, Hb, WCC ou nombre de plt inférieurs à la limite inférieure de la plage normale de l'établissement).

g) Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :

1. Hémoglobine > 8,0 g/dL
2. Numération des globules blancs (WCC) ≥2000/μL
3. Neutrophiles > 1,5 x 109/L
4. Plaquettes > 75 x 109/L au moment de l'entrée dans l'étude, sauf si elles sont attribuées à une infiltration de la moelle osseuse par un lymphome.

h) Fonction rénale adéquate avec créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 ml/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault, la collecte d'urine sur 24 heures ou le DFGe).

ClCr femelle = (140 - âge en années) x poids (kg) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Homme ClCr = (140 - âge en années) x poids (kg) x 1,00 72 x créatinine sérique (mg/dL) i) Fonction hépatique adéquate avec AST/ALT ≤ 3x LSN et bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets avec Gilbert syndrome, qui peut avoir une bilirubine totale ≤3 mg/dL ou ≤51,3 μmol/L).

j) Fraction d'éjection ventriculaire gauche adéquate > 45 %, comme démontré sur une scintigraphie du pool sanguin cardiaque synchronisé ou un échocardiogramme.

k) Espérance de vie > 3 mois. l) Patients en âge de procréer désireux de respecter les précautions contraceptives suivantes. Reportez-vous au plan de prévention de la grossesse Celgene-BMS-986369/CC-99282 (annexe 4) pour des conseils supplémentaires.

1. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
2. Les femelles ne doivent pas allaiter.
3. FCBP doit utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus cinq demi-vies de nivolumab) et 28 jours pour la fin du traitement par BMS 986369.
4. Les hommes sexuellement actifs atteints de FCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. Ils doivent accepter d'adhérer à la contraception pendant une période de 90 jours à compter du dernier jour BMS-986369 et s'abstenir de donner du sperme.
5. Les hommes azoospermiques et les FCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

m) Consentement écrit et éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Lymphome folliculaire à grandes cellules B (Grade 3B) Lymphome folliculaire transformé, autres lymphomes indolents.
2. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
3. Système nerveux central, atteinte méningée ou compression de la moelle épinière par un lymphome.
4. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I bien contrôlé, de maladie cœliaque, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'autres conditions ne devant pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
5. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et la thérapie de remplacement des surrénales sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
7. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de moelle osseuse.
8. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
9. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou grave (insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ; infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois suivant l'entrée à l'étude) ; une angine instable; arythmies cardiaques instables; maladie péricardique cliniquement significative.
10. Toute autre maladie active grave.
11. Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C lors du dépistage indiquant une infection aiguë ou chronique. L'hépatite B latente avec une charge virale indétectable par PCR est autorisée à condition qu'une prophylaxie antivirale appropriée soit administrée conformément aux directives de l'établissement.
12. Tout test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
13. Tout antécédent de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
14. Antécédents d'allergie ou d'intolérance (EI inacceptables) pour étudier les composants médicamenteux ou les perfusions contenant du polysorbate-80.
15. Conditions médicales ou psychiatriques qui compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé.