Tratamiento del linfoma folicular recién diagnosticado con CELMoD BMS-986369, Rituximab +/- Nivolumab. (TOP-FLOR)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18+ años.
2. Linfoma folicular no Hodgkin (FL) CD20 positivo comprobado histológicamente grados 1-3A (es decir, linfoma folicular clásico según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud).3
3. Sin quimioterapia previa u otro fármaco en investigación para esta indicación aparte de la radioterapia focal.
4. Enfermedad en estadio II-IV (criterios de Ann Arbor).
5. Estado funcional del Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, a menos que sea atribuible a linfoma, en cuyo caso los pacientes con estado funcional 2 también son elegibles.
6. El investigador tratante consideró que necesitaba tratamiento. Las razones para el tratamiento pueden incluir, entre otras:

a. Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar >7 cm Y/O múltiples sitios de enfermedad extraganglionar b. Compromiso de al menos 3 sitios cada uno con un diámetro > 3 cm c. Agrandamiento esplénico sintomático d. Compromiso/compresión de órganos e. Ascitis o derrame pleural f. Lactato deshidrogenasa (LDH) elevada g. Presencia de síntomas sistémicos h. Progresión de la enfermedad en los 3 meses anteriores i. Evidencia de infiltración medular con compromiso medular. (p. ej., recuento de Hb, WCC o plt por debajo del límite inferior del rango normal institucional).

g) Función adecuada de la médula ósea que incluye:

1. Hemoglobina >8,0 g/dL
2. Recuento de glóbulos blancos (WCC) ≥2000/μL
3. Neutrófilos >1,5 x 109/L
4. Plaquetas >75 x 109/L en el momento del ingreso al estudio, a menos que se atribuya a la infiltración de la médula ósea por linfoma.

h) Función renal adecuada con creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (utilizando fórmula de Cockcroft-Gault, recolección de orina de 24 h o eGFR).

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso (kg) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso (kg) x 1,00 72 x creatinina sérica (mg/dL) i) Función hepática adecuada con AST/ALT ≤3x ULN y bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (excepto sujetos con Gilbert síndrome, que puede tener una bilirrubina total ≤3 mg/dL o ≤51,3 μmol/L).

j) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo adecuada de >45 %, como se demuestra en un ecocardiograma o en un escaneo de acumulación de sangre cardiaca sincronizada.

k) Esperanza de vida > 3 meses. l) Pacientes en edad fértil que deseen adherirse a las siguientes precauciones anticonceptivas. Consulte el Plan de prevención de embarazos de Celgene-BMS-986369/CC-99282 (Apéndice 4) para obtener orientación adicional.

1. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Las hembras no deben estar amamantando.
3. FCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más cinco vidas medias de nivolumab) y 28 días para BMS 986369 después de la finalización del tratamiento.
4. Los hombres sexualmente activos con FCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. Deben aceptar adherirse a la anticoncepción por un período de 90 días a partir del último día BMS-986369 y abstenerse de donar esperma.
5. Los varones azoospérmicos y FCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

m) Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Linfoma folicular de células B grandes (Grado 3B) linfoma folicular transformado, otros linfomas indolentes.
2. Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
3. Sistema nervioso central, afectación meníngea o compresión medular por linfoma.
4. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo I bien controlada, enfermedad celíaca, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, vitíligo o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico u otras condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y la terapia de reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
7. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
8. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
9. Enfermedad cardiovascular no controlada o grave (insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA; infarto de miocardio en los últimos 6 meses desde el ingreso al estudio); angina inestable; arritmias cardíacas inestables; enfermedad pericárdica clínicamente significativa.
10. Cualquier otra enfermedad activa grave.
11. Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o la hepatitis C durante la detección que indique una infección aguda o crónica. La hepatitis B latente con carga viral indetectable por PCR está permitida siempre que se administre la profilaxis antiviral adecuada según las pautas institucionales.
12. Cualquier prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
13. Cualquier historial de reacciones de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
14. Antecedentes de alergia o intolerancia (AA inaceptables) a los componentes del fármaco en estudio o a las infusiones que contienen polisorbato-80.
15. Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometan la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.