pBI-11 & TA-HPV (s pembrolizumabem jako léčba pro pacienty s pokročilými, PD-L1 CPS≥1, hrHPV+ orofaryngeální rakovina

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas
• Muž nebo žena >= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Poté, co byl diagnostikován R/M p16+ PD-L1 CPS >= 1 OPC, nebyl dříve léčen pro R/M onemocnění. Musí mít nárok na léčbu pembrolizumabem a plánovat zahájení léčby podle standardní péče

• Nedávno (během 3 měsíců) biopsii nebo resekci diagnostické nádorové tkáně ve formalínu fixovaném, parafínovém (FFPE) bloku (bloky buněk aspirace tenkou jehlou/biopsie [FNA] nejsou adekvátní), která je pozitivně testována na vysoce rizikové (hr)HPV prostřednictvím validovaného testu ribonukleové kyseliny (RNA) chromogenní in situ hybridizace (CISH) nebo srovnatelné molekulární metody a je pozitivně testován na PD-L1 (kombinované pozitivní skóre [CPS] >= 1) prostřednictvím potravin a léčiv Imunohistochemický test PD-L1 vyvinutý úřadem (FDA) nebo ověřený v laboratoři v laboratoři Vanderbilt akreditované CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act, CLIA), akreditované College of American Pathologists (CAP) a/nebo Joint Commission (JC) Univerzitní lékařské centrum (VUMC). Pokud se zjistí, že není k dispozici dostatečná tkáň, mohou být vyžadovány opakované biopsie.

  * Poznámka: Tkáňové bloky FFPE jsou upřednostňovány před sklíčky

• Hodnotitelná nádorová zátěž (měřitelné a/nebo neměřitelné nádorové léze), po které může následovat počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI), založená na kritériích hodnocení imunitní odpovědi u pevných nádorů (iRECIST) podle hodnocení místního vyšetřovatele/radiologie. Nádory, které jsou biopsií (pro účely diagnózy a výzkumu), nebudou při hodnocení iRECIST verze (v)1.1 brány v úvahu. Pokud má však pacient pouze jeden hodnotitelný nádor, může být stále způsobilý k účasti
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/ul (výsledek = < 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby)
• Počet CD4 T buněk > 200/ul (výsledek = < 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby)
• Krevní destičky >= 75 000/ul (výsledek = < 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby)
• Hemoglobin >= 7,0 g/dl (výsledek = < 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 45 ml/min (podle výpočtu Cockcroft-Gaultova vzorce nebo vypočteného/měřeného alternativním zavedeným institucionálním standardem konzistentně aplikovaným napříč účastníky na místě) (výsledek =< 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN (výsledek =< 28 dní před první dávkou léčby indikované protokolem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normy (výsledek =<28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby )
• vápník = < 11,5 mg/dl nebo = < 2,9 mmol/l; u pacientů s albuminem mimo normální rozmezí musí být vápník (upravený na albumin) =< 11,5 mg/dl nebo =< 2,9 mmol/l (výsledek =< 28 dní před první dávkou léčby indikované protokolem)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) =< 1,5násobek institucionálního ULN; s výjimkou pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu, pokud je PT u takových pacientů podle posouzení zkoušejícího v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (výsledek = < 28 dní před první dávkou léčby indikované protokolem)
• Preferovaný aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5násobek ústavní ULN; s výjimkou pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu, pokud je PTT u takových pacientů podle posouzení zkoušejícího v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (výsledek = < 28 dní před první dávkou léčby indikované protokolem)
• Pacientky nesmí kojit a dále souhlasit s tím, že nebudou kojit během studijní léčby; a po dobu nejméně 120 dnů po pacientově poslední dávce heterologní vakcinace a pembrolizumabu
• Žena ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během screeningu do 28 dnů před podáním první dávky protokolem indikované léčby a musí souhlasit s dodržováním pokynů pro používání přijatelné antikoncepce od okamžiku podpisu souhlasu, a nejméně 180 dnů po její poslední dávce heterologní vakcinace a pembrolizumabu. Aby ženy ve věku do 62 let nebyly považovány za ženy ve fertilním věku, musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru vyšší než 40 mIU/ml (nebo v místním laboratorním referenčním rozmezí pro postmenopauzální ženy
• Pacienti se musí zdržet darování krve nebo spermatu po celou dobu trvání studijní léčby, po které následuje alespoň 120 dní po pacientovi poslední dávce heterologní vakcinace nebo pembrolizumabu
• Pacient schopný zplodit děti, který je sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro používání přijatelné antikoncepce, a to od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu nejméně 120 dnů po jeho poslední dávce heterologního očkování a pembrolizumabu.

Kritéria vyloučení:

• Onemocnění, které lze léčit s léčebným záměrem podle posouzení lékařem pacienta. Pokud si pacient v této situaci přeje léčbu s paliativním záměrem, může se přihlásit
• Mnohočetné primární orofaryngeální (OP) nádory
• Primární rakovina nepochází z orofaryngu
• Podstoupil jakoukoli terapii R/M onemocnění. Je povolena terapie v rámci léčebného záměru
• Pacientka je těhotná nebo kojí

• Předchozí profylaktická nebo terapeutická vakcinace jakýmkoli antigenem lidského papilomaviru (HPV) kromě L1

  * Poznámka: předchozí obdržení vakcíny Gardasil (registrovaná ochranná známka) (včetně Gardasil 9 [registrovaná ochranná známka]) nebo vakcíny Cervarix (registrovaná ochranná známka) nevylučuje

• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Příklady zakázaných živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice (plané neštovice), zoster (pásový opar; Zostavax [registrovaná ochranná známka] [kromě Shingrix (registrovaná ochranná známka)]), žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette -Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální).
  • Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist [registrovaná ochranná známka] Quadrivalent) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Tři vakcíny proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) schválené americkým FDA (od Pfizer BioNTech, Moderna a Janssen) a vakcína AstraZeneca COVID-19 jsou založeny na messenger (m)RNA nebo replikačně deficitních adenovirových vektorech a jsou povoleny

• se v současné době účastní nebo během 4 týdnů před první dávkou studované léčby se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
  • Pacienti s přetrvávající toxicitou =< stupeň 3 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) budou vyloučeni
• Diagnóza imunodeficience

• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let před první dávkou studijní léčby

  * Poznámka: Účastníci s obvyklým bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (například in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom prsu, povrchový karcinom močového měchýře nebo neinvazivní intraduktální karcinom prostaty) které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny

• Radiograficky detekovatelné (i když asymptomatické a/nebo dříve léčené) metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida podle hodnocení místního zkoušejícího a radiologického přehledu
• Příjemce předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
• Známá těžká hypersenzitivita (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Anamnéza myokarditidy nebo perikarditidy nebo jiného známého klinicky významného základního srdečního onemocnění (např. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání, symptomatická arytmie nekontrolovaná léky, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu v anamnéze)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, sepsi nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie

• Aktivní nebo chronická infekce s kterýmkoli z následujících (s testováním na všechny tři stavy vyžadované během screeningu pro tuto studii):

  • Virus lidské imunodeficience (HIV)
  • Virus hepatitidy C (HCV)
  • Virus hepatitidy B (HBV)
• Aktivní autoimunitní onemocnění s imunodeficiencí jako klinickou složkou (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes [SLE], ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, roztroušená skleróza [RS], ankylozující spondylitida)
• Během 60 dnů před zahájením první dávky protokolem indikované léčby byl pacient léčen imunosupresivy, jako je cyklosporin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), alkylační činidla, antimetabolity, ozařování, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) nebo systémové kortikosteroidy
• Rozpoznaná onemocnění imunodeficience včetně buněčných imunodeficiencí; hypo-gamaglobulinémie nebo dys-gamaglobulinémie; nebo získané, dědičné nebo vrozené imunodeficience
• Pacienti a jejich blízcí sociální, sexuální nebo domácí kontakty nemusí mít nezhojené rány nebo aktivní exfoliativní kožní onemocnění, jako je ekzém, popáleniny, impetigo, infekce virem varicella-zoster, infekce virem herpes simplex, těžké akné, těžká plenková dermatitida s rozsáhlé oblasti obnažené kůže, psoriáza, lichen planus nebo Darierova choroba (keratosis follicularis)
• Anamnéza a přítomnost atopické dermatitidy
• Pacienti a jejich blízcí sociální, sexuální nebo domácí kontakty nemusí mít známé stavy spojené s imunosupresí, jako je HIV/syndrom získané imunodeficience (AIDS), leukémie, lymfom, generalizovaná malignita, příjemce transplantátu solidního orgánu nebo příjemce transplantace hematopoetických kmenových buněk < 24 měsíců po transplantaci NEBO >= 24 měsíců, ale kteří mají reakci štěpu proti hostiteli nebo relaps onemocnění nebo jsou mladší než 1 rok
• Při screeningové návštěvě byly zjištěny závažné arytmie (např. fibrilace síní), sinusová bradykardie (< 50 tepů za minutu [BPM]), sinusová tachykardie (> 100 BPM) prostřednictvím klidové elektrokardiografie (EKG). Vhodné jsou pacienti s kontrolovanými arytmiemi sledováni kardiologem
• Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy. Hypoxémie (saturace kyslíkem [SpO2] < 92 % po dobu 5 minut nebo déle) pomocí pulzní oxymetrie na prstu korigovaná suplementací kyslíku je povolena