Funkční důsledky vzácných genových mutací v aHUS otevírají dveře personalizované terapii (aHUS-iPSC-EC)

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je vzácné onemocnění charakterizované rupturou červených krvinek (hemolytická anémie), nízkým počtem krevních destiček (trombocytopenie) a trombotickou okluzí malých cév (trombotická mikroangiopatie) s převládajícím postižením ledvin.

SEU je ve své typické formě způsobena gastrointestinální infekcí Escherichia coli.

Atypická forma SEU (aSEU), která není způsobena infekcí Escherichia coli, je velmi vzácné onemocnění, které může mít genetický původ; postihuje děti i dospělé a může se vyskytovat ve sporadické nebo familiární formě. Mnoho studií ukázalo, že asi 60 % případů atypického HUS je spojeno s genetickými abnormalitami systému komplementu (zejména tzv. „alternativní cesta“), který je klíčovou součástí imunitního systému pro reakci na infekci. Komplement se skládá ze série proteinů, které po aktivaci vytvářejí tzv. „kaskádu“, která vede k eliminaci infekčního agens, buď přímo, nebo prostřednictvím jiných buněk. Komplement je jemně regulován tak, aby nedocházelo k poškození zdravých buněk ve vlastním těle. Genetické defekty některých těchto regulačních proteinů komplementu způsobují sníženou ochranu povrchu endotelu (tedy cévní stěny) proti aktivaci komplementu.

Nedávno byly popsány nové mutace v genu nesouvisejícím s dráhou komplementu, genu DKGE, který kóduje intracelulární izoformu diacylglycerol kinázy. U těchto pacientů se zdá, že k okluzi malých renálních cév dochází v důsledku změněné proliferace endoteliálních buněk a angiogeneze prostřednictvím mechanismů zjevně nesouvisejících s aktivací komplementu. Tyto mechanismy jsou však dosud málo studovány. V průběhu celého projektu budou použity statistické metody k optimalizaci charakterizace abnormalit ve fenotypu a funkci iPSC-EC odvozených od pacientů s aHUS s genetickými abnormalitami buď DGKE nebo MCP ve srovnání s kontrolním iPSC-EC, včetně identifikace potenciálních léků, které by mohly korigovat abnormality