Funktionelle implikationer af sjældne genmutationer i aHUS åbner døren til personlig terapi (aHUS-iPSC-EC)

Hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) er en sjælden sygdom karakteriseret ved ruptur af røde blodlegemer (hæmolytisk anæmi), lavt antal blodplader (trombocytopeni) og trombotisk okklusion af små kar (trombotisk mikroangiopati), med udbredt involvering af nyrerne.

SEU, i sin typiske form, er forårsaget af gastrointestinal infektion med Escherichia coli.

Den atypiske form for SEU (aSEU), som ikke er forårsaget af en Escherichia coli-infektion, er en meget sjælden sygdom, der kan have en genetisk oprindelse; det påvirker både børn og voksne og kan forekomme i en sporadisk eller familiær form. Mange undersøgelser har vist, at omkring 60 % af tilfældene af atypisk HUS er forbundet med genetiske abnormiteter i komplementsystemet (især den såkaldte "alternative pathway"), som er en central del af immunsystemet til at reagere på infektion. Komplement består af en række proteiner, der, når de aktiveres, skaber en såkaldt "kaskade", som fører til eliminering af smittestoffet, enten direkte eller gennem andre celler. Komplement er fint reguleret på en sådan måde, at det forhindrer skader på raske celler i ens egen krop. Genetiske defekter i nogle af disse komplementregulatoriske proteiner forårsager reduceret beskyttelse af endoteloverfladen (dermed karvæggen) mod komplementaktivering.

For nylig er nye mutationer blevet beskrevet i et gen, der ikke er relateret til komplementvejen, DKGE-genet, som koder for den intracellulære isoform af diacylglycerolkinase. Hos disse patienter ser det ud til at okklusion af små nyrekar forekommer som et resultat af ændret endothelcelleproliferation og angiogenese gennem mekanismer, der tilsyneladende ikke er relateret til komplementaktivering. Til dato er disse mekanismer dog dårligt undersøgt. Gennem hele projektet vil statistiske metoder blive anvendt til at optimere karakteriseringen af ​​abnormiteterne i fænotype og funktion af iPSC-EC afledt af aHUS-patienter med enten DGKE eller MCP genetiske abnormiteter sammenlignet med kontrol iPSC-EC, herunder identifikation af potentielle lægemidler, der kunne rette abnormiteterne