Функциональные последствия редких генных мутаций при аГУС открывают дверь для персонализированной терапии (aHUS-iPSC-EC)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — редкое заболевание, характеризующееся разрывом эритроцитов (гемолитическая анемия), снижением количества тромбоцитов (тромбоцитопения) и тромботической окклюзией мелких сосудов (тромботическая микроангиопатия) с преимущественным поражением почек.

SEU в его типичной форме вызывается желудочно-кишечной инфекцией Escherichia coli.

Атипичная форма СЭУ (аСЭУ), не вызванная инфекцией Escherichia coli, является очень редким заболеванием, которое может иметь генетическое происхождение; он поражает как детей, так и взрослых и может встречаться в спорадической или семейной форме. Многие исследования показали, что около 60% случаев атипичного ГУС связаны с генетическими аномалиями системы комплемента (в частности, так называемого «альтернативного пути»), которая является ключевой частью иммунной системы для ответа на инфекцию. Комплемент состоит из ряда белков, которые при активации создают так называемый «каскад», который приводит к элиминации инфекционного агента либо непосредственно, либо через другие клетки. Комплемент тонко регулируется таким образом, чтобы предотвратить повреждение здоровых клеток в собственном организме. Генетические дефекты в некоторых из этих регуляторных белков комплемента вызывают снижение защиты поверхности эндотелия (таким образом, стенки сосуда) от активации комплемента.

Недавно были описаны новые мутации в гене, не связанном с путем комплемента, в гене DKGE, который кодирует внутриклеточную изоформу диацилглицеролкиназы. У этих пациентов окклюзия мелких почечных сосудов возникает в результате измененной пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенеза посредством механизмов, явно не связанных с активацией комплемента. Однако на сегодняшний день эти механизмы мало изучены. На протяжении всего проекта будут применяться статистические методы для оптимизации характеристики аномалий фенотипа и функции иПСК-ЭК, полученных от пациентов с аГУС с генетическими аномалиями ДГКЭ или МСР, по сравнению с контрольными иПСК-ЭК, включая выявление потенциальных препаратов, которые могут корректировать аномалии