Implicaciones funcionales de mutaciones genéticas raras en SHUa abren la puerta a una terapia personalizada (aHUS-iPSC-EC)

El Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) es una enfermedad rara caracterizada por ruptura de glóbulos rojos (anemia hemolítica), recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia) y oclusión trombótica de pequeños vasos (microangiopatía trombótica), con afectación predominante de los riñones.

SEU, en su forma típica es causada por una infección gastrointestinal con Escherichia coli.

La forma atípica de SEU (aSEU), que no está causada por una infección por Escherichia coli, es una enfermedad muy rara que puede tener un origen genético; Afecta tanto a niños como a adultos y puede presentarse de forma esporádica o familiar. Muchos estudios han demostrado que alrededor del 60 % de los casos de SUH atípico están asociados con anomalías genéticas del sistema del complemento (en particular, la llamada "vía alternativa"), que es una parte clave del sistema inmunitario para responder a la infección. El complemento consiste en una serie de proteínas que, al activarse, crean una denominada "cascada", que conduce a la eliminación del agente infeccioso, ya sea directamente oa través de otras células. El complemento está finamente regulado de tal manera que previene el daño a las células sanas en el propio cuerpo. Los defectos genéticos en algunas de estas proteínas reguladoras del complemento reducen la protección de la superficie endotelial (por lo tanto, la pared del vaso) contra la activación del complemento.

Recientemente, se han descrito nuevas mutaciones en un gen no relacionado con la vía del complemento, el gen DKGE, que codifica la isoforma intracelular de la diacilglicerol quinasa. En estos pacientes, la oclusión de los vasos renales pequeños parece ocurrir como resultado de la alteración de la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis a través de mecanismos aparentemente no relacionados con la activación del complemento. Sin embargo, hasta la fecha estos mecanismos están poco estudiados. A lo largo de todo el proyecto, se aplicarán métodos estadísticos para optimizar la caracterización de las anomalías en el fenotipo y la función de iPSC-EC derivadas de pacientes con SHUa con anomalías genéticas DGKE o MCP en comparación con el control iPSC-EC, incluida la identificación de posibles fármacos que podrían corregir las anomalías