Funktionelle Auswirkungen seltener Genmutationen bei aHUS öffnen die Tür zu einer personalisierten Therapie (aHUS-iPSC-EC)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine seltene Erkrankung, die durch das Aufbrechen roter Blutkörperchen (hämolytische Anämie), niedrige Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie) und thrombotischen Verschluss kleiner Gefäße (thrombotische Mikroangiopathie) mit überwiegender Beteiligung der Nieren gekennzeichnet ist.

SEU wird in seiner typischen Form durch eine gastrointestinale Infektion mit Escherichia coli verursacht.

Die atypische Form der SEU (aSEU), die nicht durch eine Escherichia-coli-Infektion verursacht wird, ist eine sehr seltene Erkrankung, die einen genetischen Ursprung haben kann; sie betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene und kann in sporadischer oder familiärer Form auftreten. Viele Studien haben gezeigt, dass etwa 60 % der Fälle von atypischem HUS mit genetischen Anomalien des Komplementsystems (insbesondere des sogenannten „alternativen Signalwegs“) einhergehen, das ein Schlüsselelement des Immunsystems für die Reaktion auf Infektionen ist. Komplement besteht aus einer Reihe von Proteinen, die, wenn sie aktiviert werden, eine sogenannte "Kaskade" erzeugen, die entweder direkt oder durch andere Zellen zur Eliminierung des Infektionserregers führt. Das Komplement wird so feinreguliert, dass gesunde Zellen im eigenen Körper nicht geschädigt werden. Genetische Defekte in einigen dieser komplementregulierenden Proteine ​​führen zu einem verminderten Schutz der Endotheloberfläche (und damit der Gefäßwand) vor einer Komplementaktivierung.

Kürzlich wurden neue Mutationen in einem Gen beschrieben, das nichts mit dem Komplementweg zu tun hat, dem DKGE-Gen, das für die intrazelluläre Isoform der Diacylglycerolkinase kodiert. Bei diesen Patienten scheint ein Verschluss kleiner Nierengefäße als Ergebnis einer veränderten Endothelzellproliferation und Angiogenese durch Mechanismen aufzutreten, die offensichtlich nicht mit der Komplementaktivierung zusammenhängen. Bis heute sind diese Mechanismen jedoch nur unzureichend untersucht. Während des gesamten Projekts werden statistische Methoden angewendet, um die Charakterisierung der Anomalien des Phänotyps und der Funktion von iPSC-EC, die von aHUS-Patienten mit entweder DGKE- oder MCP-genetischen Anomalien stammen, im Vergleich zu Kontroll-iPSC-EC zu optimieren, einschließlich der Identifizierung potenzieller Medikamente, die korrigieren könnten die Anomalien