Les implications fonctionnelles des mutations génétiques rares dans le SHUa ouvrent la porte à une thérapie personnalisée (aHUS-iPSC-EC)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une maladie rare caractérisée par une rupture des globules rouges (anémie hémolytique), une faible numération plaquettaire (thrombocytopénie) et une occlusion thrombotique des petits vaisseaux (microangiopathie thrombotique), avec une atteinte prédominante des reins.

SEU, dans sa forme typique, est causée par une infection gastro-intestinale à Escherichia coli.

La forme atypique de SEU (aSEU), qui n'est pas causée par une infection à Escherichia coli, est une maladie très rare qui peut avoir une origine génétique ; elle affecte à la fois les enfants et les adultes et peut survenir sous une forme sporadique ou familiale. De nombreuses études ont montré qu'environ 60 % des cas de SHU atypique sont associés à des anomalies génétiques du système du complément (en particulier la « voie alternative »), qui est un élément clé du système immunitaire pour répondre à l'infection. Le complément consiste en une série de protéines qui, lorsqu'elles sont activées, créent une "cascade" qui conduit à l'élimination de l'agent infectieux, soit directement, soit par l'intermédiaire d'autres cellules. Le complément est finement régulé de manière à éviter d'endommager les cellules saines de son propre corps. Des défauts génétiques dans certaines de ces protéines régulatrices du complément entraînent une protection réduite de la surface endothéliale (donc de la paroi vasculaire) contre l'activation du complément.

Récemment, de nouvelles mutations ont été décrites dans un gène non lié à la voie du complément, le gène DKGE, qui code pour l'isoforme intracellulaire de la diacylglycérol kinase. Chez ces patients, une occlusion des petits vaisseaux rénaux semble se produire à la suite d'une altération de la prolifération des cellules endothéliales et de l'angiogenèse par des mécanismes apparemment sans rapport avec l'activation du complément. Cependant, à ce jour, ces mécanismes sont peu étudiés. Tout au long du projet, des méthodes statistiques seront appliquées pour optimiser la caractérisation des anomalies du phénotype et de la fonction de l'iPSC-EC dérivé de patients SHUa présentant des anomalies génétiques DGKE ou MCP par rapport à l'iPSC-EC témoin, y compris l'identification des médicaments potentiels qui pourraient corriger les anomalies