Implicações funcionais de mutações genéticas raras em SHU abrem as portas para terapia personalizada (aHUS-iPSC-EC)

A Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) é uma doença rara caracterizada por ruptura de hemácias (anemia hemolítica), baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) e oclusão trombótica de pequenos vasos (microangiopatia trombótica), com envolvimento predominante dos rins.

O SEU, em sua forma típica, é causado por infecção gastrointestinal por Escherichia coli.

A forma atípica de SEU (aSEU), que não é causada por uma infecção por Escherichia coli, é uma doença muito rara que pode ter origem genética; afeta crianças e adultos e pode ocorrer de forma esporádica ou familiar. Muitos estudos mostraram que cerca de 60% dos casos de SHU atípica estão associados a anormalidades genéticas do sistema complemento (particularmente a chamada "via alternativa"), que é uma parte fundamental do sistema imunológico para responder à infecção. O complemento é composto por uma série de proteínas que, quando ativadas, criam a chamada "cascata", que leva à eliminação do agente infeccioso, seja diretamente ou por outras células. O complemento é finamente regulado de forma a prevenir danos às células saudáveis ​​do próprio corpo. Defeitos genéticos em algumas dessas proteínas reguladoras do complemento causam proteção reduzida da superfície endotelial (portanto, da parede do vaso) contra a ativação do complemento.

Recentemente, novas mutações foram descritas em um gene não relacionado à via do complemento, o gene DKGE, que codifica a isoforma intracelular da diacilglicerol quinase . Nesses pacientes, a oclusão de pequenos vasos renais parece ocorrer como resultado da proliferação celular endotelial alterada e da angiogênese por mecanismos aparentemente não relacionados à ativação do complemento. No entanto, até o momento, esses mecanismos são pouco estudados. Ao longo de todo o projeto, métodos estatísticos serão aplicados para otimizar a caracterização das anormalidades no fenótipo e na função de iPSC-EC derivadas de pacientes com SHUa com anormalidades genéticas de DGKE ou MCP em comparação com iPSC-EC de controle, incluindo a identificação de possíveis medicamentos que possam corrigir as anormalidades