Le implicazioni funzionali delle mutazioni geniche rare nella SEUa aprono la porta alla terapia personalizzata (aHUS-iPSC-EC)

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è una malattia rara caratterizzata dalla rottura dei globuli rossi (anemia emolitica), da un basso numero di piastrine (trombocitopenia) e dall'occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con interessamento prevalente dei reni.

La SEU, nella sua forma tipica, è causata da un'infezione gastrointestinale da Escherichia coli.

La forma atipica di SEU (aSEU), che non è causata da un'infezione da Escherichia coli, è una malattia molto rara che può avere un'origine genetica; colpisce sia i bambini che gli adulti e può manifestarsi in forma sporadica o familiare. Molti studi hanno dimostrato che circa il 60% dei casi di SEU atipica sono associati ad anomalie genetiche del sistema del complemento (in particolare il cosiddetto "percorso alternativo"), che è una parte fondamentale del sistema immunitario per rispondere all'infezione. Il complemento è costituito da una serie di proteine ​​che, quando attivate, creano una cosiddetta "cascata", che porta all'eliminazione dell'agente infettivo, direttamente o attraverso altre cellule. Il complemento è finemente regolato in modo tale da prevenire danni alle cellule sane del proprio corpo. Difetti genetici in alcune di queste proteine ​​regolatrici del complemento causano una ridotta protezione della superficie endoteliale (quindi la parete del vaso) contro l'attivazione del complemento.

Recentemente, sono state descritte nuove mutazioni in un gene non correlato alla via del complemento, il gene DKGE, che codifica per l'isoforma intracellulare della diacilglicerolo chinasi. In questi pazienti, l'occlusione dei piccoli vasi renali sembra verificarsi come risultato di un'alterata proliferazione delle cellule endoteliali e dell'angiogenesi attraverso meccanismi apparentemente non correlati all'attivazione del complemento. Tuttavia, ad oggi questi meccanismi sono poco studiati. Durante l'intero progetto verranno applicati metodi statistici per ottimizzare la caratterizzazione delle anomalie nel fenotipo e nella funzione di iPSC-EC derivate da pazienti aHUS con anomalie genetiche DGKE o MCP rispetto al controllo iPSC-EC, compresa l'identificazione di potenziali farmaci che potrebbero correggere le anomalie