Funksjonelle implikasjoner av sjeldne genmutasjoner i aHUS åpner døren til personlig terapi (aHUS-iPSC-EC)

Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) er en sjelden sykdom karakterisert ved ruptur av røde blodlegemer (hemolytisk anemi), lavt antall blodplater (trombocytopeni) og trombotisk okklusjon av små kar (trombotisk mikroangiopati), med utbredt involvering av nyrene.

SEU, i sin typiske form, er forårsaket av gastrointestinal infeksjon med Escherichia coli.

Den atypiske formen for SEU (aSEU), som ikke er forårsaket av en Escherichia coli-infeksjon, er en svært sjelden sykdom som kan ha en genetisk opprinnelse; det påvirker både barn og voksne og kan forekomme i sporadisk eller familiær form. Mange studier har vist at rundt 60 % av tilfellene av atypisk HUS er assosiert med genetiske abnormiteter i komplementsystemet (spesielt den såkalte "alternative veien"), som er en sentral del av immunsystemet for å reagere på infeksjon. Komplement består av en serie proteiner som, når de aktiveres, skaper en såkalt "kaskade", som fører til eliminering av smittestoffet, enten direkte eller gjennom andre celler. Komplement er finregulert på en slik måte at det forhindrer skade på friske celler i egen kropp. Genetiske defekter i noen av disse komplementregulatoriske proteinene forårsaker redusert beskyttelse av endoteloverflaten (dermed karveggen) mot komplementaktivering.

Nylig har nye mutasjoner blitt beskrevet i et gen som ikke er relatert til komplementveien, DKGE-genet, som koder for den intracellulære isoformen av diacylglycerol kinase. Hos disse pasientene ser det ut til at okklusjon av små nyrekar oppstår som et resultat av endret endotelcelleproliferasjon og angiogenese gjennom mekanismer som tilsynelatende ikke er relatert til komplementaktivering. Men til dags dato er disse mekanismene dårlig studert. Gjennom hele prosjektet vil statistiske metoder bli brukt for å optimalisere karakteriseringen av abnormitetene i fenotype og funksjon av iPSC-EC avledet fra aHUS-pasienter med enten DGKE eller MCP genetiske abnormiteter sammenlignet med kontroll iPSC-EC, inkludert identifisering av potensielle legemidler som kan korrigere abnormitetene