Functionele implicaties van zeldzame genmutaties bij aHUS openen de deur naar gepersonaliseerde therapie (aHUS-iPSC-EC)

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door ruptuur van rode bloedcellen (hemolytische anemie), laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) en trombotische occlusie van kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie), waarbij vooral de nieren betrokken zijn.

SEU wordt in zijn typische vorm veroorzaakt door gastro-intestinale infectie met Escherichia coli.

De atypische vorm van SEU (aSEU), die niet wordt veroorzaakt door een infectie met Escherichia coli, is een zeer zeldzame ziekte die een genetische oorsprong kan hebben; het treft zowel kinderen als volwassenen en kan in sporadische of familiale vorm voorkomen. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer 60% van de gevallen van atypische HUS verband houden met genetische afwijkingen van het complementsysteem (met name de zogenaamde "alternatieve route"), dat een belangrijk onderdeel is van het immuunsysteem om op infectie te reageren. Complement bestaat uit een reeks eiwitten die, wanneer geactiveerd, een zogenaamde "cascade" creëren, die leidt tot de eliminatie van het infectieuze agens, hetzij rechtstreeks, hetzij via andere cellen. Complement wordt zo fijn gereguleerd dat schade aan gezonde cellen in het eigen lichaam wordt voorkomen. Genetische defecten in sommige van deze complementregulerende eiwitten veroorzaken verminderde bescherming van het endotheliale oppervlak (dus de vaatwand) tegen complementactivering.

Onlangs zijn nieuwe mutaties beschreven in een gen dat geen verband houdt met de complementroute, het DKGE-gen, dat codeert voor de intracellulaire isovorm van diacylglycerolkinase. Bij deze patiënten lijkt occlusie van kleine niervaten op te treden als gevolg van veranderde endotheelcelproliferatie en angiogenese via mechanismen die ogenschijnlijk niets te maken hebben met complementactivering. Tot op heden zijn deze mechanismen echter slecht bestudeerd. Gedurende het hele project zullen statistische methoden worden toegepast om de karakterisering van de afwijkingen in het fenotype en de functie van iPSC-EC afkomstig van aHUS-patiënten met DGKE- of MCP-genetische afwijkingen te optimaliseren in vergelijking met controle iPSC-EC, inclusief het identificeren van mogelijke geneesmiddelen die kunnen corrigeren de afwijkingen