Optimalizace saturačních cílů a zkušební resuscitace (OptiSTART) (OptiSTART)

Účel: Kyslík je nejčastěji používaným lékem během předčasné resuscitace, ale jeho použití je spojeno s mortalitou a několika nemocemi, jako je bronchopulmonální dysplazie (BPD), intraventrikulární krvácení (IVH) a retinopatie nedonošených (ROP). Předčasně narozené děti při narození jsou zranitelnější vůči toxicitě kyslíku způsobené expozicí vysokým koncentracím kyslíku během resuscitace, ale jsou také stejně zranitelné vůči nepříznivým účinkům suboptimálního použití kyslíku na porodním sále. Aby se vyvážila potřeba podávat dostatečné množství O2 k nápravě hypoxie a aby se zabránilo přebytku O2, NRP doporučuje zahájit předčasnou resuscitaci s nízkým FiO2 (≤ 0,3) a následnou titraci k dosažení specifikovaných cílových saturací O2 (SpO2). Tyto cíle SpO2 (Sat50) vycházejí z přibližných 50. percentilových hodnot SpO2 minut za minutu předduktálního SpO2 pozorovaných u zdravých donošených novorozenců, kteří se narodili vaginálně na úrovni moře, dýchali spontánně a při narození nepotřebovali žádný kyslík. Současné cíle SpO2 vycházejí z odborných názorů. Vzhledem k absenci studií porovnávajících různé cíle SpO2 byl Sat50 vybrán odborníky z Mezinárodního styčného výboru pro resuscitaci (ILCOR) a NRP, aby vyvážil potřebu suplementace O2 a zabránil nadměrné expozici O2. Dosahy byly upraveny NRP tak, aby je bylo možné snadno zapamatovat. Nedávno publikovaná studie však naznačila, že v současnosti doporučované cíle Sat50 jsou nižší než hodnoty 50. percentilu SpO2 u donošených dětí, které podstoupí opožděné sevření pupeční šňůry. Nedávné studie naznačují, že aktuálně doporučované cíle Sat50 SpO2 mohou být příliš nízké na to, aby podpořily adekvátní pokles plicní vaskulární rezistence u předčasně narozených dětí, a mohou být škodlivé. Nedávné studie vyvolávají obavy, že strategie Sat50 může být spojena s horším dýcháním, vyšší IVH a vyšší mortalitou. Většina výzkumu užívání O2 během předčasné resuscitace se zaměřila na počáteční FiO2, zatímco cílům SpO2 byla věnována velmi malá pozornost. Vyšetřovatelé navrhují změnu paradigmatu změnou zaměření výzkumu, aby se určil optimální cílový rozsah SpO2 namísto původního FiO2. Vyšetřovatelé navrhují novou strategii O2, kde je resuscitace zahájena s 0,3 FiO2 a je titrována každých 30 sekund, aby bylo dosaženo cílového SpO2 zhruba na základě 75. percentilu Dawsonových křivek (Sat75) ve srovnání s 50. percentilem Dawsonových křivek (Sat50). Předběžné údaje z pilotního RCT financovaného NICHD K23 hlavního výzkumníka u 75 předčasně narozených dětí <31 týdnů gestačního věku (GA) prokázaly, že děti randomizované k cílům SpO2 na 75. percentilu (Sat75) měly nižší výskyt SpO2 < 80 % po pěti minutách a kratším trvání. bradykardie a PPV v DR ve srovnání s kojenci randomizovanými k 50. percentilu cílů SpO2 (Sat50). I když nebyli podporováni pro tuto analýzu, kojenci Sat75 měli méně plicní hypertenze a vyšší přežití bez BPD. Vyšetřovatelé předpokládají, že strategie Sat75 vede k lepšímu plicnímu přechodu, kratší době s nízkým SpO2 a nižším oxidačním stresem, což má za následek nižší výskyt neonatálních nemocí, jako je BPD, IVH, ROP, a vyšší přežití bez BPD.

Hypotéza: Primární hypotéza je, že resuscitace předčasně narozených dětí na porodním sále < 31 týdnů GA s cíli Sat75 ve srovnání s cíli Sat50 povede ke zvýšení přežití bez BPD ve 36. týdnu postmenstruačního věku (PMA).

Návrh studie: Bude provedena prospektivní multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie Sat75 versus Sat50. Podle aktuálních směrnic NRP bude resuscitace zahájena 0,3 FiO2 v intervenčních i kontrolních skupinách. Intervencí studie je Sat75, kde bude FiO2 titrován každých 30 sekund o 0,1-0,2, aby se dosáhlo cílové SpO2, která se blíží 75. percentilu SpO2 pozorovanému u zdravých donošených novorozenců. Kontrolní skupinou je Sat50, kde bude FiO2 titrován o 0,2-0,3 každých 30 sekund, aby se dosáhlo NRP doporučeného cílového SpO2, který se blíží 50. percentilu SpO2 pozorovanému u zdravých donošených novorozenců. Ve vzácných případech, kdy jsou během resuscitace na porodním sále nutné komprese hrudníku, bude FiO2 zvýšeno na 1,0 podle aktuálních směrnic NRP. Jakmile se srdeční frekvence (HR) stabilizuje, FiO2 se sníží, aby bylo dosaženo cílového SpO2. Kromě náhodně přiděleného cílového SpO2 se bude resuscitace řídit aktuálními pokyny NRP. Přiřazení do skupiny Sat75 nebo Sat50 bude používat alokační poměr 1:1 a stratifikaci podle GA: 23 0/7 až 27 6/7 týdnů a 28 0/7 až 30 6/7 týdnů. Demografické údaje, perinatální proměnné, resuscitační charakteristiky a údaje o neonatální morbiditě a mortalitě a údaje z neurovývojového sledování ve věku kolem 2 let budou elektronicky zaznamenávány pomocí webového systému pro zadávání dat vyvinutého Koordinačním centrem dat.

Plán analýzy: Bude proveden záměr léčit analýzu všech randomizovaných kojenců, kteří podstoupili studijní intervenci a mají po randomizační studii měření. Základní charakteristiky novorozenců budou porovnány mezi léčebnými skupinami. Pro shrnutí spojitých proměnných v každé studijní skupině budou použity deskriptivní statistiky, jako je průměr, SD, medián a rozsah; pro kategoriální proměnné budou uvedeny četnosti a procenta. Skupiny budou formálně porovnány pomocí Studentových t-testů a Wilcoxonových rank-sum testů, podle potřeby, pro spojité proměnné. Pro kategoriální proměnné se podle potřeby použije chí-kvadrát test asociace a Fisherův exaktní test.

Primární analýza bude založena na chí-kvadrát testu asociace. Míra přežití bez BPD bude prezentována s 95% intervalem spolehlivosti. Multivariabilní logistické regresní modely (pro poměry šancí) nebo modifikované Poissonovy regresní modely s robustními standardními chybami (pro poměry rizik) budou použity k úpravě jakýchkoli nevyvážených základních charakteristik. Jakékoli charakteristiky identifikované jako nevyvážené ve výchozím stavu budou považovány za kovariáty. Plán primární analýzy předpokládá, že korelace v rámci třídy mezi kojenci s více těhotenstvími bude zanedbatelná. Jako analýzy citlivosti budou použity zobecněné odhadovací rovnice s robustními standardními chybami, aby se zohlednily shlukovací efekty v rámci sourozenců. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS verze 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Bude použita oboustranná hladina významnosti 0,05 a není plánována žádná prozatímní analýza. Pro minimalizaci chybějících dat budou implementovány protokoly sběru dat. Vyšetřovatelé provedou analýzu „podle protokolu“ a analýzu „podle léčby“ výhradně jako sekundární analýzy, aby vyhodnotili dopad času stráveného mimo cílovou skupinu SpO2 na klinické výsledky. Dále vyšetřovatelé provedou předem naplánované analýzy, aby prozkoumali možné místo testováním místa působením léčby.