Ottimizzazione degli obiettivi di saturazione e prova di rianimazione (OptiSTART) (OptiSTART)

Scopo: l'ossigeno è il farmaco più comunemente usato durante la rianimazione pretermine, ma il suo uso è stato collegato alla mortalità e a diverse morbilità come la displasia broncopolmonare (BPD), l'emorragia intraventricolare (IVH) e la retinopatia del prematuro (ROP). Neonati prematuri alla nascita sono più vulnerabili alla tossicità dell'ossigeno causata dall'esposizione ad alte concentrazioni di ossigeno durante la rianimazione, ma sono anche ugualmente vulnerabili agli effetti avversi dell'uso non ottimale dell'ossigeno in sala parto. Per bilanciare la necessità di somministrare sufficiente O2 per correggere l'ipossia ed evitare l'eccesso di O2, il PNR raccomanda di iniziare la rianimazione pretermine con una bassa FiO2 (≤ 0,3) e la successiva titolazione per raggiungere le saturazioni target di O2 specificate (SpO2). Questi obiettivi SpO2 (Sat50) si basano su valori SpO2 approssimati al 50° percentile di SpO2 preduttale al minuto osservati in neonati a termine sani nati per via vaginale a livello del mare, che respirano spontaneamente e non hanno bisogno di ossigeno alla nascita. Gli attuali obiettivi di SpO2 si basano sull'opinione degli esperti. In assenza di studi che confrontassero i diversi obiettivi di SpO2, Sat50 è stato selezionato da esperti dell'International Liaison Committee On Resuscitation (ILCOR) e del NRP per bilanciare la necessità di integrazione di O2 ed evitare un'eccessiva esposizione a O2. Gli intervalli sono stati regolati da NRP in modo che potessero essere memorizzati facilmente. Tuttavia, uno studio pubblicato di recente ha suggerito che gli obiettivi Sat50 attualmente raccomandati sono inferiori ai valori di SpO2 del 50° percentile per i neonati a termine sottoposti a clampaggio ritardato del cordone. Studi recenti suggeriscono che gli obiettivi Sat50 SpO2 attualmente raccomandati potrebbero essere troppo bassi per promuovere un'adeguata riduzione della resistenza vascolare polmonare nei neonati pretermine e potrebbero essere dannosi. Studi recenti sollevano la preoccupazione che la strategia Sat50 possa essere associata a sforzi respiratori inferiori, IVH più elevato e mortalità più elevata. La maggior parte della ricerca sull'uso di O2 durante la rianimazione pretermine si è concentrata sulla FiO2 iniziale, mentre i target SpO2 hanno ricevuto pochissima attenzione. I ricercatori propongono un cambio di paradigma cambiando l'obiettivo della ricerca per determinare l'intervallo ottimale di SpO2 target invece della FiO2 iniziale. I ricercatori propongono una nuova strategia O2 in cui la rianimazione viene avviata con 0,3 FiO2 e viene titolata ogni 30 secondi per raggiungere la SpO2 target approssimativamente in base al 75° percentile delle curve di Dawson (Sat75) rispetto al 50° percentile delle curve di Dawson (Sat50). I dati preliminari dell'RCT pilota finanziato dal NICHD K23 del ricercatore principale su 75 neonati pretermine <31 settimane di età gestazionale (GA) hanno dimostrato che i neonati randomizzati al 75° percentile degli obiettivi di SpO2 (Sat75) avevano una minore incidenza di SpO2 <80% a cinque minuti e una durata inferiore di bradicardia e PPV nella RD rispetto ai neonati randomizzati al 50° percentile di SpO2 goal (Sat50). Sebbene non alimentati per questa analisi, i neonati Sat75 presentavano meno ipertensione polmonare e una maggiore sopravvivenza senza BPD. I ricercatori ipotizzano che la strategia Sat75 si traduca in una migliore transizione polmonare, meno tempo con SpO2 bassa e minore stress ossidativo con conseguente minore incidenza di morbilità neonatali come BPD, IVH, ROP e maggiore sopravvivenza senza BPD.

Ipotesi: l'ipotesi principale è che la rianimazione in sala parto di neonati pretermine < 31 settimane GA con target Sat75 rispetto a target Sat50 si tradurrà in un aumento della sopravvivenza senza BPD a 36 settimane di età postmestruale (PMA).

Disegno dello studio: verrà condotto uno studio prospettico multicentrico randomizzato controllato di Sat75 rispetto a Sat50. Secondo le attuali linee guida del PNR, la rianimazione verrà avviata con 0,3 FiO2 sia nel gruppo di intervento che in quello di controllo. L'intervento dello studio è il Sat75 in cui la FiO2 verrà titolata ogni 30 secondi di 0,1-0,2 per raggiungere l'obiettivo di SpO2 che si avvicina al 75° percentile di SpO2 osservato nei neonati a termine sani. Il gruppo di controllo è il Sat50 dove la FiO2 sarà titolata di 0,2-0,3 ogni 30 secondi per raggiungere la SpO2 target raccomandata dal PNR, che si avvicina alla SpO2 al 50° percentile osservata nei neonati a termine sani. Nel raro caso in cui siano necessarie compressioni toraciche durante la rianimazione in sala parto, la FiO2 verrà aumentata a 1,0 secondo le attuali linee guida NRP. Una volta che la frequenza cardiaca (FC) si è stabilizzata, la FiO2 verrà ridotta per raggiungere l'obiettivo SpO2. A parte la SpO2 target assegnata in modo casuale, la rianimazione seguirà le attuali linee guida NRP. L'assegnazione al gruppo Sat75 o Sat50 utilizzerà un rapporto di allocazione 1:1 e una stratificazione per GA: da 23 0/7 a 27 6/7 settimane e da 28 0/7 a 30 6/7 settimane. Dati demografici, variabili perinatali, caratteristiche di rianimazione e dati di morbilità-mortalità neonatale e dati di follow-up dello sviluppo neurologico a circa 2 anni di età saranno registrati elettronicamente utilizzando il sistema di inserimento dati basato sul web sviluppato dal Data Coordinating Center.

Piano di analisi: verrà condotta un'analisi dell'intenzione di trattare tutti i neonati randomizzati che hanno ricevuto l'intervento dello studio e che hanno una misurazione dello studio post-randomizzazione. Le caratteristiche basali dei neonati saranno confrontate tra i gruppi di trattamento. Statistiche descrittive come media, deviazione standard, mediana e intervallo verranno utilizzate per riassumere le variabili continue in ciascun gruppo di studio; frequenze e percentuali saranno presentate per le variabili categoriali. I gruppi saranno confrontati formalmente utilizzando il t-test di Student e il test della somma dei ranghi di Wilcoxon, a seconda dei casi, per variabili continue. Il test chi-quadro di associazione e il test esatto di Fisher saranno utilizzati per le variabili categoriche a seconda dei casi.

L'analisi primaria sarà basata sul test di associazione chi-quadro. I tassi di sopravvivenza senza BPD saranno presentati con intervalli di confidenza del 95%. I modelli di regressione logistica multivariata (per gli odds ratio) oi modelli di regressione di Poisson modificati con robusti errori standard (per i rapporti di rischio) verranno utilizzati per correggere eventuali caratteristiche di base sbilanciate. Tutte le caratteristiche identificate come squilibrate al basale saranno considerate come covariate. Il piano di analisi primaria presuppone che la correlazione intraclasse tra i bambini con gestazioni multiple sia trascurabile. Come analisi di sensibilità, verranno utilizzate equazioni di stima generalizzate con errori standard robusti per tenere conto degli effetti di clustering all'interno dei fratelli. L'analisi statistica sarà eseguita con il software SAS versione 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Verrà utilizzato un livello di significatività bilaterale di 0,05 e non è prevista alcuna analisi ad interim. Verranno implementati protocolli di raccolta dati per ridurre al minimo i dati mancanti. Gli investigatori condurranno l'analisi "Per Protocol" e l'analisi "As Treated" rigorosamente come analisi secondarie per valutare l'impatto del tempo trascorso al di fuori della SpO2 target del gruppo sugli esiti clinici. Inoltre, gli investigatori condurranno analisi pre-pianificate per esaminare il possibile sito testando il sito in base alle interazioni di trattamento.