Optimalisering av metningsmål og gjenopplivningsforsøk (OptiSTART) (OptiSTART)

Formål: Oksygen er det mest brukte legemidlet under prematur gjenoppliving, men bruken har vært knyttet til dødelighet og flere sykeligheter som bronkopulmonal dysplasi (BPD), intraventrikulær blødning (IVH) og prematuritetsretinopati (ROP). Premature spedbarn ved fødselen er mer sårbare for oksygentoksisitet forårsaket av eksponering for høye konsentrasjoner av oksygen under gjenoppliving, men er også like sårbare for de negative effektene av suboptimal oksygenbruk i fødestuen. For å balansere behovet for å gi tilstrekkelig O2 for å korrigere hypoksi og for å unngå overflødig O2, anbefaler NRP å starte prematur gjenoppliving med lav FiO2 (≤ 0,3) og påfølgende titrering for å oppnå spesifiserte mål O2-metninger (SpO2). Disse SpO2-målene (Sat50) er basert på tilnærmet 50. persentil SpO2-verdier av minutt per minutt pre-duktal SpO2 observert hos friske nyfødte som ble født vaginalt ved havnivå, puster spontant og ikke trengte oksygen ved fødselen. Gjeldende SpO2-mål er basert på ekspertuttalelser. I fravær av studier som sammenligner ulike SpO2-mål, ble Sat50 valgt av eksperter ved International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) og NRP for å balansere behovet for O2-tilskudd og unngå overflødig O2-eksponering. Områder ble justert av NRP slik at de enkelt kunne huskes. En nylig publisert studie antydet imidlertid at de for øyeblikket anbefalte Sat50-målene er lavere enn 50. persentil SpO2-verdier for fullbyrde spedbarn som gjennomgår forsinket snorklemming. Nyere studier tyder på at de for øyeblikket anbefalte Sat50 SpO2-målene kan være for lave til å fremme et tilstrekkelig fall i pulmonal vaskulær motstand hos premature spedbarn og kan være skadelig. Nyere studier vekker bekymring for at Sat50-strategien kan være assosiert med dårligere pusteinnsats, høyere IVH og høyere dødelighet. Mesteparten av forskningen på O2-bruk under prematur gjenopplivning har fokusert på start FiO2, mens SpO2-mål har fått svært lite oppmerksomhet. Etterforskerne foreslår et paradigmeskifte ved å endre forskningsfokuset for å bestemme det optimale SpO2-målområdet i stedet for det opprinnelige FiO2. Etterforskerne foreslår en ny O2-strategi der gjenopplivning initieres med 0,3 FiO2 og titreres hvert 30. sekund for å møte mål SpO2, omtrent basert på 75. persentilen av Dawson-kurver (Sat75) sammenlignet med 50. persentilen av Dawson-kurvene (Sat50). Foreløpige data fra hovedetterforskerens NICHD K23-finansierte pilot-RCT av 75 premature spedbarn <31 ukers svangerskapsalder (GA) viste at spedbarn randomisert til 75. persentil SpO2-mål (Sat75) hadde en lavere forekomst av SpO2 <80 % ved fem minutter og lavere varighet av bradykardi og PPV i DR sammenlignet med spedbarn randomisert til 50. persentil SpO2-mål (Sat50). Selv om de ikke var drevet for denne analysen, hadde Sat75-spedbarn mindre pulmonal hypertensjon og høyere overlevelse uten BPD. Etterforskerne antar at Sat75-strategien resulterer i bedre lungeovergang, mindre tid med lav SpO2 og lavere oksidativt stress som resulterer i en lavere forekomst av neonatale sykeligheter som BPD, IVH, ROP og høyere overlevelse uten BPD.

Hypotese: Den primære hypotesen er at gjenoppliving på fødestue av premature spedbarn < 31 ukers GA med Sat75-mål sammenlignet med Sat50-mål vil resultere i økt overlevelse uten BPD ved 36 ukers postmenstruell alder (PMA).

Studiedesign: En prospektiv multisenter randomisert kontrollert studie av Sat75 versus Sat50 vil bli utført. I henhold til gjeldende NRP-retningslinjer vil gjenopplivning bli igangsatt med 0,3 FiO2 i både intervensjons- og kontrollgrupper. Studieintervensjonen er Sat75 hvor FiO2 vil bli titrert hvert 30. sekund med 0,1-0,2 for å oppnå mål SpO2 som tilnærmer 75. persentilen SpO2 observert hos friske nyfødte. Kontrollgruppen er Sat50 hvor FiO2 vil bli titrert med 0,2-0,3 hvert 30. sekund for å oppnå det anbefalte NRP-målet SpO2, som tilnærmer 50. persentilen SpO2 observert hos friske nyfødte. I de sjeldne tilfellene, hvor brystkompresjoner er nødvendig under gjenoppliving i fødestuen, vil FiO2 økes til 1,0 i henhold til gjeldende NRP-retningslinjer. Når hjertefrekvensen (HR) er stabilisert, vil FiO2 reduseres for å nå målet SpO2. Bortsett fra det tilfeldig tildelte målet SpO2, vil gjenopplivning følge gjeldende NRP-retningslinjer. Tildeling til Sat75- eller Sat50-gruppen vil bruke et tildelingsforhold på 1:1 og stratifisering etter GA: 23 0/7 til 27 6/7 uker og 28 0/7 til 30 6/7 uker. Demografi, perinatale variabler, gjenopplivningskarakteristikker og neonatal morbiditet-dødelighetsdata og data fra nevroutviklingsoppfølging ved rundt 2 års alder vil bli registrert elektronisk ved hjelp av det nettbaserte dataregistreringssystemet utviklet av Datakoordineringssenteret.

Analyseplan: En intensjon om å behandle analyse av alle randomiserte spedbarn som mottok studieintervensjon og har en post-randomiseringsstudiemåling vil bli utført. Baseline-karakteristika for de nyfødte vil bli sammenlignet mellom behandlingsgruppene. Beskrivende statistikk som gjennomsnitt, SD, median og rekkevidde vil bli brukt for å oppsummere kontinuerlige variabler i hver studiegruppe; frekvenser og prosenter vil bli presentert for kategoriske variabler. Gruppene vil formelt sammenlignes med Students t-tester og Wilcoxon rangsum-tester, etter behov, for kontinuerlige variabler. Kjikvadrattesten for assosiasjon og Fishers eksakte test vil bli brukt for kategoriske variabler etter behov.

Den primære analysen vil være basert på kjikvadrattesten av assosiasjon. Overlevelsesrater uten BPD vil bli presentert med 95 % konfidensintervall. Multivariable logistiske regresjonsmodeller (for oddsforhold), eller modifiserte Poisson-regresjonsmodeller med robuste standardfeil (for risikoforhold), vil bli brukt for å justere for eventuelle ubalanserte grunnlinjeegenskaper. Alle egenskaper identifisert som ubalanserte ved baseline vil bli betraktet som kovariater. Den primære analyseplanen forutsetter at intraklassekorrelasjonen blant spedbarn med multiple svangerskap vil være ubetydelig. Som sensitivitetsanalyser vil generaliserte estimeringsligninger med robuste standardfeil bli brukt for å ta hensyn til klyngeeffekter i søsken. Statistisk analyse vil bli utført med SAS programvareversjon 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Det vil bli brukt et tosidig signifikansnivå på 0,05 og det er ikke planlagt noen foreløpig analyse. Datainnsamlingsprotokoller vil bli implementert for å minimere manglende data. Etterforskerne vil utføre 'Per Protocol'-analyse og 'As Treated'-analyse strengt som sekundære analyser for å evaluere effekten av tid brukt utenfor gruppemålet SpO2 på kliniske resultater. Videre vil etterforskerne utføre forhåndsplanlagte analyser for å undersøke mulig sted for teststed ved behandlingsinteraksjoner.