Optimierung von Sättigungszielen und Reanimationsversuch (OptiSTART) (OptiSTART)

Zweck: Sauerstoff ist das am häufigsten verwendete Medikament während der vorzeitigen Reanimation, aber seine Verwendung wurde mit Mortalität und mehreren Morbiditäten wie bronchopulmonaler Dysplasie (BPD), intraventrikulärer Blutung (IVH) und Frühgeborenenretinopathie (ROP) in Verbindung gebracht. Frühgeborene bei der Geburt sind anfälliger für Sauerstofftoxizität, die durch die Exposition gegenüber hohen Sauerstoffkonzentrationen während der Wiederbelebung verursacht wird, sind aber ebenso anfällig für die nachteiligen Auswirkungen einer suboptimalen Sauerstoffverwendung im Kreißsaal. Um die Notwendigkeit einer ausreichenden O2-Verabreichung zur Korrektur einer Hypoxie und zur Vermeidung eines O2-Überschusses auszugleichen, empfiehlt das NRP, eine vorzeitige Reanimation mit niedrigem FiO2 (≤ 0,3) einzuleiten und anschließend zu titrieren, um festgelegte Ziel-O2-Sättigungen (SpO2) zu erreichen. Diese SpO2-Zielwerte (Sat50) basieren auf ungefähren SpO2-Werten des 50. Perzentils von präduktalem SpO2 pro Minute, die bei gesunden Neugeborenen beobachtet wurden, die vaginal auf Meereshöhe geboren wurden, spontan atmeten und bei der Geburt keinen Sauerstoff benötigten. Aktuelle SpO2-Zielwerte basieren auf Expertenmeinungen. In Ermangelung von Studien zum Vergleich verschiedener SpO2-Zielwerte wurde Sat50 von Experten des International Liaison Committee On Resuscitation (ILCOR) und des NRP ausgewählt, um die Notwendigkeit einer O2-Ergänzung auszugleichen und eine übermäßige O2-Exposition zu vermeiden. Die Bereiche wurden von NRP so angepasst, dass sie sich leicht merken lassen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt jedoch nahe, dass die derzeit empfohlenen Sat50-Zielwerte niedriger als die SpO2-Werte des 50. Perzentils für termingeborene Säuglinge sind, bei denen eine verzögerte Nabelschnurklemmung durchgeführt wird. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die derzeit empfohlenen Sat50-SpO2-Zielwerte möglicherweise zu niedrig sind, um bei Frühgeborenen einen angemessenen Abfall des pulmonalen Gefäßwiderstands zu fördern, und möglicherweise schädlich sind. Jüngste Studien geben Anlass zur Sorge, dass die Sat50-Strategie mit schlechteren Atemanstrengungen, höherer IVH und höherer Sterblichkeit verbunden sein könnte. Der Großteil der Forschung zur O2-Verwendung während der Frühgeburtlichkeit konzentrierte sich auf das anfängliche FiO2, während die SpO2-Ziele nur sehr wenig Beachtung fanden. Die Forscher schlagen einen Paradigmenwechsel vor, indem sie den Forschungsschwerpunkt ändern, um den optimalen SpO2-Zielbereich anstelle des anfänglichen FiO2 zu bestimmen. Die Forscher schlagen eine neuartige O2-Strategie vor, bei der die Wiederbelebung mit 0,3 FiO2 eingeleitet und alle 30 Sekunden titriert wird, um den Ziel-SpO2 zu erreichen, grob basierend auf dem 75. Perzentil der Dawson-Kurven (Sat75) im Vergleich zum 50. Perzentil der Dawson-Kurven (Sat50). Vorläufige Daten aus der NICHD K23-finanzierten Pilot-RCT des Hauptprüfarztes mit 75 Frühgeborenen < 31 Schwangerschaftswochen (GA) zeigten, dass Säuglinge, die auf 75. Perzentil-SpO2-Ziele (Sat75) randomisiert wurden, eine geringere Inzidenz von SpO2 < 80 % bei fünf Minuten und kürzerer Dauer aufwiesen von Bradykardie und PPV in der DR im Vergleich zu Säuglingen, die auf 50. Perzentil-SpO2-Ziele (Sat50) randomisiert wurden. Obwohl für diese Analyse nicht geeignet, hatten Sat75-Säuglinge weniger pulmonale Hypertonie und ein höheres Überleben ohne BPD. Die Forscher vermuten, dass die Sat75-Strategie zu einer besseren pulmonalen Transition, weniger Zeit mit niedrigem SpO2 und geringerem oxidativem Stress führt, was zu einer geringeren Inzidenz von neonatalen Morbiditäten wie BPD, IVH, ROP und einem höheren Überleben ohne BPD führt.

Hypothese: Die primäre Hypothese ist, dass die Wiederbelebung im Kreißsaal von Frühgeborenen < 31 Wochen GA mit Sat75-Zielen im Vergleich zu Sat50-Zielen zu einem erhöhten Überleben ohne BPD im postmenstruellen Alter von 36 Wochen (PMA) führt.

Studiendesign: Es wird eine prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie mit Sat75 im Vergleich zu Sat50 durchgeführt. Gemäß den aktuellen NRP-Richtlinien wird die Reanimation sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe mit 0,3 FiO2 eingeleitet. Die Studienintervention ist die Sat75, bei der FiO2 alle 30 Sekunden um 0,1-0,2 titriert wird, um den Ziel-SpO2 zu erreichen, der ungefähr dem 75. Perzentil SpO2 entspricht, das bei gesunden Neugeborenen beobachtet wird. Die Kontrollgruppe ist die Sat50, wo FiO2 um 0,2-0,3 titriert wird alle 30 Sekunden, um den vom NRP empfohlenen SpO2-Zielwert zu erreichen, der ungefähr dem 50. Perzentil SpO2 entspricht, das bei gesunden, termingerechten Neugeborenen beobachtet wird. In dem seltenen Fall, dass während der Reanimation im Kreißsaal Thoraxkompressionen erforderlich sind, wird der FiO2 gemäß den aktuellen NRP-Richtlinien auf 1,0 erhöht. Sobald sich die Herzfrequenz (HF) stabilisiert hat, wird der FiO2 reduziert, um den SpO2-Zielwert zu erreichen. Abgesehen von dem zufällig zugewiesenen Ziel-SpO2 wird die Wiederbelebung den aktuellen NRP-Richtlinien folgen. Für die Zuordnung zur Sat75- oder Sat50-Gruppe wird ein Zuordnungsverhältnis von 1:1 und eine Schichtung nach GA verwendet: 23 0/7 bis 27 6/7 Wochen und 28 0/7 bis 30 6/7 Wochen. Demografische Daten, perinatale Variablen, Reanimationsmerkmale und Morbiditäts-/Mortalitätsdaten von Neugeborenen sowie Daten zur neurologischen Nachsorge im Alter von etwa 2 Jahren werden elektronisch mit dem webbasierten Dateneingabesystem erfasst, das vom Data Coordinating Center entwickelt wurde.

Analyseplan: Es wird eine Intention-to-treat-Analyse aller randomisierten Säuglinge durchgeführt, die eine Studienintervention erhalten haben und eine Post-Randomisierungsstudienmessung haben. Die Ausgangsmerkmale der Neugeborenen werden zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Deskriptive Statistiken wie Mittelwert, SD, Median und Bereich werden verwendet, um kontinuierliche Variablen in jeder Studiengruppe zusammenzufassen; Häufigkeiten und Prozentsätze werden für kategoriale Variablen dargestellt. Die Gruppen werden formell unter Verwendung von Student's t-Tests und Wilcoxon-Rangsummentests, soweit angemessen, für kontinuierliche Variablen verglichen. Der Chi-Quadrat-Assoziationstest und der exakte Fisher-Test werden gegebenenfalls für kategorische Variablen verwendet.

Die Primäranalyse basiert auf dem Chi-Quadrat-Assoziationstest. Überlebensraten ohne BPD werden mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Es werden multivariable logistische Regressionsmodelle (für Odds Ratios) oder modifizierte Poisson-Regressionsmodelle mit robusten Standardfehlern (für Risikoquoten) verwendet, um unausgewogene Grundlinienmerkmale auszugleichen. Alle Merkmale, die zu Studienbeginn als unausgewogen identifiziert wurden, werden als Kovariaten betrachtet. Der primäre Analyseplan geht davon aus, dass die Intra-Klassen-Korrelation zwischen Säuglingen mit Mehrlingsschwangerschaften vernachlässigbar ist. Als Sensitivitätsanalysen werden verallgemeinerte Schätzgleichungen mit robusten Standardfehlern verwendet, um Clustereffekte innerhalb von Geschwistern zu berücksichtigen. Die statistische Analyse wird mit der SAS-Softwareversion 9.4 (SAS Institute, Cary NC) durchgeführt. Es wird ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 verwendet, und es ist keine Zwischenanalyse geplant. Datenerfassungsprotokolle werden implementiert, um fehlende Daten zu minimieren. Die Prüfärzte führen „Per Protocol“-Analysen und „As Treated“-Analysen ausschließlich als Sekundäranalysen durch, um die Auswirkungen der außerhalb des Gruppenziel-SpO2 verbrachten Zeit auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten. Darüber hinaus werden die Ermittler im Voraus geplante Analysen durchführen, um mögliche Wechselwirkungen zwischen Testort und Behandlung zu untersuchen.