Optimering af mætningsmål og genoplivningsforsøg (OptiSTART) (OptiSTART)

Formål: Ilt er det mest almindeligt anvendte lægemiddel under præmatur genoplivning, men dets brug er blevet forbundet med dødelighed og adskillige sygeligheder såsom bronkopulmonal dysplasi (BPD), intraventrikulær blødning (IVH) og retinopati af præmaturitet (ROP). Premature spædbørn ved fødslen er mere sårbare over for ilttoksicitet forårsaget af eksponering for høje koncentrationer af ilt under genoplivning, men er også lige så sårbare over for de negative virkninger af suboptimalt iltforbrug på fødestuen. For at afbalancere behovet for at give tilstrækkeligt O2 til at korrigere hypoxi og for at undgå overskydende O2, anbefaler NRP, at man starter for tidlig genoplivning med lav FiO2 (≤ 0,3) og efterfølgende titrering for at opnå specificerede mål-O2-mætninger (SpO2). Disse SpO2-mål (Sat50) er baseret på tilnærmede 50. percentil SpO2-værdier af minut pr. minut præ-duktal SpO2 observeret hos raske nyfødte, som blev født vaginalt ved havoverfladen, som trak vejret spontant og ikke havde brug for ilt ved fødslen. De nuværende SpO2-mål er baseret på ekspertudtalelser. I mangel af undersøgelser, der sammenligner forskellige SpO2-mål, blev Sat50 udvalgt af eksperter fra International Liaison Committee On Resuscitation (ILCOR) og NRP for at afbalancere behovet for O2-tilskud og undgå overskydende O2-eksponering. Områder blev justeret af NRP, så de nemt kunne huskes. En nyligt offentliggjort undersøgelse antydede imidlertid, at de aktuelt anbefalede Sat50-mål er lavere end 50. percentil SpO2-værdier for fuldbårne spædbørn, som gennemgår forsinket snorklemning. Nylige undersøgelser tyder på, at de aktuelt anbefalede Sat50 SpO2-mål kan være for lave til at fremme et tilstrækkeligt fald i pulmonal vaskulær modstand hos præmature spædbørn og kan være skadelig. Nylige undersøgelser giver anledning til bekymring for, at Sat50-strategien kan være forbundet med dårligere vejrtrækningsindsats, højere IVH og højere dødelighed. Størstedelen af ​​forskningen i O2-brug under for tidlig genoplivning har fokuseret på start-FiO2, mens SpO2-målene har fået meget lidt opmærksomhed. Efterforskerne foreslår et paradigmeskifte ved at ændre forskningsfokus for at bestemme det optimale mål SpO2-interval i stedet for det oprindelige FiO2. Efterforskerne foreslår en ny O2-strategi, hvor genoplivning påbegyndes med 0,3 FiO2 og titreres hvert 30. sekund for at nå målet SpO2, groft baseret på 75. percentilen af ​​Dawson-kurver (Sat75) sammenlignet med 50. percentilen af ​​Dawson-kurver (Sat50). Foreløbige data fra hovedforskerens NICHD K23-finansierede pilot-RCT af 75 præmature spædbørn <31 ugers gestationsalder (GA) viste, at spædbørn randomiseret til 75. percentil SpO2-mål (Sat75) havde en lavere forekomst af SpO2 <80 % ved fem minutter og kortere varighed af bradykardi og PPV i DR sammenlignet med spædbørn randomiseret til 50. percentil SpO2-mål (Sat50). Selvom de ikke var drevet til denne analyse, havde Sat75-spædbørn mindre pulmonal hypertension og højere overlevelse uden BPD. Forskerne antager, at Sat75-strategien resulterer i bedre pulmonal overgang, mindre tid med lav SpO2 og lavere oxidativ stress, hvilket resulterer i en lavere forekomst af neonatale sygeligheder såsom BPD, IVH, ROP og højere overlevelse uden BPD.

Hypotese: Den primære hypotese er, at genoplivning på fødestue af præmature spædbørn < 31 ugers GA med Sat75-mål sammenlignet med Sat50-mål vil resultere i øget overlevelse uden BPD ved 36 ugers postmenstruel alder (PMA).

Studiedesign: Et prospektivt multicenter randomiseret kontrolleret forsøg med Sat75 versus Sat50 vil blive udført. I henhold til de nuværende NRP-retningslinjer vil genoplivning blive påbegyndt med 0,3 FiO2 i både interventions- og kontrolgrupper. Undersøgelsesinterventionen er Sat75, hvor FiO2 vil blive titreret hvert 30. sekund med 0,1-0,2 for at opnå mål SpO2, der tilnærmer sig den 75. percentil SpO2 observeret hos raske nyfødte. Kontrolgruppen er Sat50, hvor FiO2 vil blive titreret med 0,2-0,3 hvert 30. sekund for at nå det anbefalede NRP-mål SpO2, som tilnærmer sig den 50. percentil SpO2 observeret hos raske, fuldbårne nyfødte. I de sjældne tilfælde, hvor der er behov for brystkompressioner under genoplivning af fødestuen, vil FiO2 blive øget til 1,0 i henhold til gældende NRP-retningslinjer. Når hjertefrekvensen (HR) er stabiliseret, vil FiO2 blive reduceret for at nå målet SpO2. Bortset fra det tilfældigt tildelte mål SpO2, vil genoplivning følge gældende NRP-retningslinjer. Tildeling til Sat75- eller Sat50-gruppen vil bruge et tildelingsforhold på 1:1 og stratificering efter GA: 23 0/7 til 27 6/7 uger og 28 0/7 til 30 6/7 uger. Demografi, perinatale variabler, genoplivningskarakteristika og neonatal morbiditet-dødelighedsdata og data fra neuroudviklingsopfølgning omkring 2 års alderen vil blive registreret elektronisk ved hjælp af det webbaserede dataindtastningssystem udviklet af Data Coordinating Center.

Analyseplan: Der vil blive gennemført en intention om at behandle analyse af alle randomiserede spædbørn, der modtog undersøgelsesintervention og har en post-randomiseringsundersøgelse. Baseline karakteristika for de nyfødte vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupper. Beskrivende statistik såsom middelværdi, SD, median og rækkevidde vil blive brugt til at opsummere kontinuerlige variabler i hver undersøgelsesgruppe; frekvenser og procenter vil blive præsenteret for kategoriske variable. Grupperne vil formelt blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test og Wilcoxon rank-sum test, alt efter hvad der er relevant, for kontinuerte variable. Chi-kvadrat-testen af ​​association og Fishers eksakte test vil blive brugt til kategoriske variabler efter behov.

Den primære analyse vil være baseret på chi-kvadrattesten af ​​association. Overlevelsesrater uden BPD vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller. Multivariable logistiske regressionsmodeller (for odds-ratio) eller modificerede Poisson-regressionsmodeller med robuste standardfejl (for risikoforhold) vil blive brugt til at justere for eventuelle ubalancerede baseline-karakteristika. Enhver egenskab, der identificeres som værende ubalanceret ved baseline, vil blive betragtet som kovariater. Den primære analyseplan antager, at den intra-klasse-korrelation blandt spædbørn med flere graviditeter vil være ubetydelig. Som følsomhedsanalyser vil generaliserede estimeringsligninger med robuste standardfejl blive brugt til at tage højde for klyngeeffekter inden for søskende. Statistisk analyse vil blive udført med SAS software version 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Der vil blive brugt et tosidet signifikansniveau på 0,05, og der er ikke planlagt nogen foreløbig analyse. Dataindsamlingsprotokoller vil blive implementeret for at minimere manglende data. Efterforskerne vil udføre 'Per Protocol'-analyse og 'As Treated'-analyse strengt som sekundære analyser for at evaluere virkningen af ​​tid brugt uden for gruppemålet SpO2 på kliniske resultater. Yderligere vil efterforskerne udføre forudplanlagte analyser for at undersøge mulige sted for teststed ved behandlingsinteraktioner.