Optimering av mättnadsmål och återupplivningsförsök (OptiSTART) (OptiSTART)

Syfte: Syre är det vanligaste läkemedlet vid återupplivning för tidigt, men dess användning har kopplats till mortalitet och flera sjukdomar såsom bronkopulmonell dysplasi (BPD), intraventrikulär blödning (IVH) och prematuritetsretinopati (ROP). För tidigt födda barn vid födseln är mer känsliga för syretoxicitet orsakad av exponering för höga koncentrationer av syre under återupplivning, men är också lika känsliga för de negativa effekterna av suboptimal syreanvändning i förlossningsrummet. För att balansera behovet av att ge tillräckligt med O2 för att korrigera hypoxi och för att undvika överskott av O2, rekommenderar NRP att man initierar för tidig återupplivning med låg FiO2 (≤ 0,3) och efterföljande titrering för att uppnå specificerad mål-O2-mättnad (SpO2). Dessa SpO2-mål (Sat50) är baserade på ungefärliga 50:e percentilens SpO2-värden av minut per minut preduktalt SpO2 som observerats hos friska nyfödda som föddes vaginalt vid havsnivån, andas spontant och inte behövde något syre vid födseln. Aktuella SpO2-mål baseras på expertutlåtanden. I avsaknad av studier som jämförde olika SpO2-mål valdes Sat50 ut av experter vid International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) och NRP för att balansera behovet av O2-tillskott och undvika överdriven O2-exponering. Områden justerades av NRP så att de lätt kunde memoreras. En nyligen publicerad studie antydde dock att de för närvarande rekommenderade Sat50-målen är lägre än 50:e percentilens SpO2-värden för fullgångna spädbarn som genomgår fördröjd sladdklämning. Nyligen genomförda studier tyder på att de för närvarande rekommenderade Sat50 SpO2-målen kan vara för låga för att främja en adekvat minskning av pulmonellt vaskulärt motstånd hos för tidigt födda barn och kan vara skadligt. Nyligen genomförda studier ger upphov till oro för att Sat50-strategin kan vara associerad med sämre andningsansträngningar, högre IVH och högre dödlighet. Majoriteten av forskningen om O2-användning under för tidig återupplivning har fokuserat på start-FiO2, medan SpO2-mål har fått väldigt lite uppmärksamhet. Utredarna föreslår ett paradigmskifte genom att ändra forskningsfokus för att bestämma det optimala SpO2-målintervallet istället för det initiala FiO2. Utredarna föreslår en ny O2-strategi där återupplivning initieras med 0,3 FiO2 och titreras var 30:e sekund för att uppnå mål SpO2, ungefär baserat på den 75:e percentilen av Dawson-kurvor (Sat75) jämfört med den 50:e percentilen av Dawson-kurvorna (Sat50). Preliminära data från huvudutredarens NICHD K23-finansierade pilot-RCT av 75 prematura spädbarn <31 veckors graviditetsålder (GA) visade att spädbarn randomiserade till 75:e percentilens SpO2-mål (Sat75) hade en lägre incidens av SpO2 <80 % vid fem minuter och lägre varaktighet av bradykardi och PPV i DR jämfört med spädbarn randomiserade till 50:e percentilen SpO2-mål (Sat50). Även om de inte var drivna för denna analys, hade Sat75-spädbarn mindre pulmonell hypertoni och högre överlevnad utan BPD. Utredarna antar att Sat75-strategin resulterar i bättre lungövergång, mindre tid med låg SpO2 och lägre oxidativ stress, vilket resulterar i en lägre förekomst av neonatala sjukligheter som BPD, IVH, ROP och högre överlevnad utan BPD.

Hypotes: Den primära hypotesen är att återupplivning av förlossningsrum av för tidigt födda barn < 31 veckors GA med Sat75-mål jämfört med Sat50-mål kommer att resultera i ökad överlevnad utan BPD vid 36 veckors postmenstruell ålder (PMA).

Studiedesign: En prospektiv multicenter randomiserad kontrollerad studie av Sat75 kontra Sat50 kommer att genomföras. Enligt gällande NRP-riktlinjer kommer återupplivning att initieras med 0,3 FiO2 i både interventions- och kontrollgrupper. Studieinterventionen är Sat75 där FiO2 titreras var 30:e sekund med 0,1-0,2 för att uppnå mål SpO2 som approximerar den 75:e percentilen SpO2 som observerats hos friska nyfödda. Kontrollgruppen är Sat50 där FiO2 kommer att titreras med 0,2-0,3 var 30:e sekund för att uppnå det NRP-rekommenderade målet SpO2 som är ungefärligt den 50:e percentilen SpO2 som observerats hos friska fullgångna nyfödda. I de sällsynta fall, där bröstkompressioner behövs under återupplivning i förlossningsrummet, kommer FiO2 att ökas till 1,0 enligt gällande NRP-riktlinjer. När hjärtfrekvensen (HR) har stabiliserats, kommer FiO2 att minskas för att nå målet SpO2. Förutom det slumpmässigt tilldelade målet SpO2 kommer återupplivning att följa gällande NRP-riktlinjer. Tilldelning till Sat75- eller Sat50-gruppen kommer att använda ett tilldelningsförhållande på 1:1 och stratifiering av GA: 23 0/7 till 27 6/7 veckor och 28 0/7 till 30 6/7 veckor. Demografi, perinatala variabler, återupplivningsegenskaper och neonatal morbiditet-dödlighetsdata och data från neuroutvecklingsuppföljning vid cirka 2 års ålder kommer att registreras elektroniskt med hjälp av det webbaserade datainmatningssystemet som utvecklats av Data Coordinating Center.

Analysplan: En avsikt att behandla analys av alla randomiserade spädbarn som fått studieintervention och har en efterrandomiseringsstudiemätning kommer att genomföras. Baslinjeegenskaper hos de nyfödda kommer att jämföras mellan behandlingsgrupperna. Beskrivande statistik som medelvärde, SD, median och intervall kommer att användas för att sammanfatta kontinuerliga variabler i varje studiegrupp; frekvenser och procentsatser kommer att presenteras för kategoriska variabler. Grupperna kommer formellt att jämföras med Students t-tester och Wilcoxons ranksummetester, alltefter behov, för kontinuerliga variabler. Chi-kvadrattestet för association och Fishers exakta test kommer att användas för kategoriska variabler som är lämpligt.

Den primära analysen kommer att baseras på chi-kvadrattestet för association. Överlevnadsgrader utan BPD kommer att presenteras med 95 % konfidensintervall. Multivariabla logistiska regressionsmodeller (för oddskvoter), eller modifierade Poisson-regressionsmodeller med robusta standardfel (för riskkvoter), kommer att användas för att justera för eventuella obalanserade baslinjeegenskaper. Alla egenskaper som identifieras som obalanserade vid baslinjen kommer att betraktas som kovariater. Den primära analysplanen förutsätter att korrelationen inom klassen mellan spädbarn med flera graviditeter kommer att vara försumbar. Som känslighetsanalyser kommer generaliserade skattningsekvationer med robusta standardfel att användas för att ta hänsyn till klustringseffekter inom syskon. Statistisk analys kommer att utföras med SAS mjukvara version 9.4 (SAS Institute, Cary NC). En dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 kommer att användas och ingen interimsanalys planeras. Datainsamlingsprotokoll kommer att implementeras för att minimera saknad data. Utredarna kommer att utföra 'Per Protocol'-analys och 'As Treated'-analys strikt som sekundära analyser för att utvärdera effekten av tid utanför gruppens mål SpO2 på kliniska resultat. Vidare kommer utredarna att genomföra förplanerade analyser för att undersöka möjlig plats för testplats genom behandlingsinteraktioner.