Optimalisatie van verzadigingsdoelen en reanimatieproef (OptiSTART) (OptiSTART)

Doel: Zuurstof is het meest gebruikte medicijn tijdens premature reanimatie, maar het gebruik ervan is in verband gebracht met mortaliteit en verschillende morbiditeiten zoals bronchopulmonale dysplasie (BPD), intraventriculaire bloeding (IVH) en retinopathie van prematuren (ROP). Premature baby's bij de geboorte zijn kwetsbaarder voor zuurstofvergiftiging veroorzaakt door blootstelling aan hoge concentraties zuurstof tijdens reanimatie, maar zijn ook even kwetsbaar voor de nadelige effecten van suboptimaal zuurstofgebruik in de verloskamer. Om de noodzaak om voldoende O2 toe te dienen om hypoxie te corrigeren en om overtollige O2 te voorkomen, in evenwicht te brengen, beveelt het NRP aan om vroegtijdige reanimatie te starten met een lage FiO2 (≤ 0,3) en vervolgens te titreren om de gespecificeerde beoogde O2-saturaties (SpO2) te bereiken. Deze SpO2-streefwaarden (Sat50) zijn gebaseerd op geschatte 50e percentiel SpO2-waarden van minuut per minuut preductale SpO2 waargenomen bij voldragen gezonde pasgeborenen die vaginaal op zeeniveau werden geboren, spontaan ademden en bij de geboorte geen zuurstof nodig hadden. De huidige SpO2-doelen zijn gebaseerd op de mening van experts. Bij gebrek aan studies waarin verschillende SpO2-doelen werden vergeleken, werd Sat50 geselecteerd door experts van het International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) en NRP om de behoefte aan O2-suppletie in evenwicht te brengen en overmatige blootstelling aan O2 te voorkomen. Bereiken werden aangepast door NRP zodat ze gemakkelijk konden worden onthouden. Een recent gepubliceerde studie suggereerde echter dat de momenteel aanbevolen Sat50-doelen lager zijn dan 50e percentiel SpO2-waarden voor voldragen baby's die een vertraagde navelstrengafklemming ondergaan. Recente studies suggereren dat de momenteel aanbevolen Sat50 SpO2-doelen mogelijk te laag zijn om een ​​adequate daling van de pulmonale vasculaire weerstand bij te vroeg geboren baby's te bevorderen en schadelijk kunnen zijn. Recente studies geven aanleiding tot bezorgdheid dat de Sat50-strategie mogelijk gepaard gaat met slechtere ademhalingsinspanningen, hogere IVH en hogere mortaliteit. Het merendeel van het onderzoek naar O2-gebruik tijdens vroegtijdige reanimatie is gericht op de beginnende FiO2, terwijl SpO2-doelen zeer weinig aandacht hebben gekregen. De onderzoekers stellen een paradigmaverschuiving voor door de onderzoeksfocus te veranderen om het optimale SpO2-doelbereik te bepalen in plaats van de initiële FiO2. De onderzoekers stellen een nieuwe O2-strategie voor waarbij reanimatie wordt gestart met 0,3 FiO2 en elke 30 seconden wordt getitreerd om de doel-SpO2 te bereiken, ruwweg gebaseerd op het 75e percentiel van Dawson-curven (Sat75) in vergelijking met het 50e percentiel van Dawson-curven (Sat50). Voorlopige gegevens van de door de NICHD K23 gefinancierde pilot-RCT van de hoofdonderzoeker van 75 te vroeg geboren baby's <31 weken zwangerschapsduur (GA) toonden aan dat baby's gerandomiseerd naar 75e percentiel SpO2-doelen (Sat75) een lagere incidentie van SpO2 <80% hadden na vijf minuten en een kortere duur van bradycardie en PPV in de DR in vergelijking met zuigelingen gerandomiseerd naar 50e percentiel SpO2-doelen (Sat50). Hoewel ze niet geschikt waren voor deze analyse, hadden Sat75-baby's minder pulmonale hypertensie en een hogere overleving zonder BPS. De onderzoekers veronderstellen dat de Sat75-strategie resulteert in een betere pulmonaire overgang, minder tijd met een lage SpO2 en lagere oxidatieve stress, resulterend in een lagere incidentie van neonatale morbiditeiten zoals BPD, IVH, ROP en een hogere overleving zonder BPD.

Hypothese: De primaire hypothese is dat reanimatie in de verloskamer van te vroeg geboren baby's < 31 weken GA met Sat75-targets in vergelijking met Sat50-targets zal resulteren in een verhoogde overleving zonder BPS op 36 weken postmenstruele leeftijd (PMA).

Onderzoeksopzet: Er zal een prospectieve multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie van Sat75 versus Sat50 worden uitgevoerd. Volgens de huidige NRP-richtlijnen zal zowel in de interventie- als in de controlegroep de reanimatie worden gestart met 0,3 FiO2. De studie-interventie is de Sat75 waarbij FiO2 elke 30 seconden wordt getitreerd met 0,1-0,2 om de doel-SpO2 te bereiken die het 75e percentiel SpO2 benadert dat wordt waargenomen bij gezonde voldragen pasgeborenen. De controlegroep is de Sat50 waar FiO2 wordt getitreerd met 0,2-0,3 elke 30 seconden om het door het NRP aanbevolen SpO2-streefdoel te bereiken, dat het 50e percentiel SpO2 benadert dat wordt waargenomen bij gezonde voldragen pasgeborenen. In het zeldzame geval dat borstcompressies nodig zijn tijdens reanimatie in de verloskamer, wordt de FiO2 verhoogd tot 1,0 volgens de huidige NRP-richtlijnen. Zodra de hartslag (HR) is gestabiliseerd, wordt de FiO2 verlaagd om de beoogde SpO2 te bereiken. Afgezien van het willekeurig toegewezen streefdoel voor SpO2, zal reanimatie volgens de huidige NRP-richtlijnen plaatsvinden. Bij toewijzing aan de Sat75- of Sat50-groep wordt een toewijzingsratio van 1:1 en stratificatie per GA gebruikt: 23 0/7 tot 27 6/7 weken en 28 0/7 tot 30 6/7 weken. Demografische gegevens, perinatale variabelen, reanimatiekenmerken en neonatale morbiditeit-mortaliteitsgegevens en gegevens van neurologische follow-up op ongeveer 2-jarige leeftijd zullen elektronisch worden geregistreerd met behulp van het webgebaseerde gegevensinvoersysteem dat is ontwikkeld door het Data Coordinating Center.

Analyseplan: Er zal een intentie-tot-behandeling-analyse worden uitgevoerd van alle gerandomiseerde baby's die studieinterventie hebben gekregen en een post-randomisatie studiemeting hebben ondergaan. Basislijnkarakteristieken van de pasgeborenen zullen worden vergeleken tussen behandelingsgroepen. Beschrijvende statistieken zoals gemiddelde, SD, mediaan en bereik zullen worden gebruikt om continue variabelen in elke studiegroep samen te vatten; frequenties en percentages zullen worden gepresenteerd voor categorische variabelen. De groepen zullen formeel worden vergeleken met behulp van Student's t-tests en Wilcoxon rank-sum tests, indien van toepassing, voor continue variabelen. De chi-kwadraat-associatietoets en Fisher's exact-toets zullen worden gebruikt voor categorische variabelen, indien van toepassing.

De primaire analyse zal gebaseerd zijn op de chi-kwadraat-associatietoets. Overlevingspercentages zonder BPS worden gepresenteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Multivariabele logistische regressiemodellen (voor oddsratio's), of gewijzigde Poisson-regressiemodellen met robuuste standaardfouten (voor risicoratio's), zullen worden gebruikt om te corrigeren voor onevenwichtige basiskenmerken. Alle kenmerken die bij aanvang als onevenwichtig zijn geïdentificeerd, zullen als covariabelen worden beschouwd. Het primaire analyseplan gaat ervan uit dat de intra-klasse correlatie tussen baby's met meerlingzwangerschappen verwaarloosbaar zal zijn. Als gevoeligheidsanalyses zullen gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen met robuuste standaardfouten worden gebruikt om clustereffecten binnen broers en zussen te verklaren. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met SAS-softwareversie 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Er wordt een tweezijdig significantieniveau van 0,05 gebruikt en er is geen tussentijdse analyse gepland. Er zullen protocollen voor gegevensverzameling worden geïmplementeerd om ontbrekende gegevens te minimaliseren. De onderzoekers zullen 'Per Protocol'-analyse en 'Zoals Behandeld'-analyse strikt uitvoeren als secundaire analyses om de impact te evalueren van de tijd die buiten de doel-SpO2 van de groep is doorgebracht op de klinische resultaten. Verder zullen de onderzoekers vooraf geplande analyses uitvoeren om mogelijke site-by-testing-site-by-behandelingsinteracties te onderzoeken.