Оптимизация целевых показателей насыщения и пробная реанимация (OptiSTART) (OptiSTART)

Назначение: кислород является наиболее часто используемым препаратом во время реанимации недоношенных, но его использование связано со смертностью и рядом заболеваний, таких как бронхолегочная дисплазия (БЛД), внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) и ретинопатия недоношенных (РН). Недоношенные дети при рождении более уязвимы к кислородной токсичности, вызванной воздействием высоких концентраций кислорода во время реанимации, но также в равной степени уязвимы к неблагоприятным последствиям субоптимального использования кислорода в родильном зале. Чтобы сбалансировать потребность в достаточном количестве O2 для коррекции гипоксии и во избежание избытка O2, NRP рекомендует начинать реанимацию при недоношенности с низким FiO2 (≤ 0,3) и последующим титрованием для достижения заданного целевого насыщения O2 (SpO2). Эти целевые значения SpO2 (Sat50) основаны на приблизительных значениях SpO2 50-го процентиля в минуту в минуту до протока SpO2, наблюдаемых у здоровых доношенных новорожденных, родившихся естественным путем на уровне моря, дышащих спонтанно и не нуждающихся в кислороде при рождении. Текущие целевые значения SpO2 основаны на мнении экспертов. Ввиду отсутствия исследований, сравнивающих различные целевые значения SpO2, Sat50 был выбран экспертами Международного комитета по связи по реанимации (ILCOR) и NRP, чтобы сбалансировать потребность в добавках O2 и избежать избыточного воздействия O2. Диапазоны были скорректированы NRP, чтобы их можно было легко запомнить. Тем не менее, недавно опубликованное исследование показало, что рекомендуемые в настоящее время целевые показатели Sat50 ниже значений SpO2 50-го процентиля для доношенных новорожденных, перенесших отсроченное пережатие пуповины. Недавние исследования показывают, что рекомендуемые в настоящее время целевые показатели Sat50 SpO2 могут быть слишком низкими для адекватного снижения легочного сосудистого сопротивления у недоношенных детей и могут быть вредными. Недавние исследования вызывают обеспокоенность тем, что стратегия Sat50 может быть связана с меньшим усилием дыхания, более высоким внутривенным кровотечением и более высокой смертностью. Большинство исследований по использованию O2 во время реанимации недоношенных были сосредоточены на исходном FiO2, в то время как целевым показателям SpO2 уделялось очень мало внимания. Исследователи предлагают сменить парадигму, изменив фокус исследования на определение оптимального целевого диапазона SpO2 вместо исходного FiO2. Исследователи предлагают новую стратегию O2, при которой реанимация начинается с 0,3 FiO2 и титруется каждые 30 секунд для достижения целевого значения SpO2 примерно на основе 75-го процентиля кривых Доусона (Sat75) по сравнению с 50-м процентилем кривых Доусона (Sat50). Предварительные данные пилотного РКИ, финансируемого главным исследователем NICHD K23, в котором приняли участие 75 недоношенных детей с гестационным возрастом <31 недели (ГВ), показали, что дети, рандомизированные в соответствии с целевым значением SpO2 75-го процентиля (Sat75), имели более низкую частоту SpO2 <80% через пять минут и меньшую продолжительность брадикардии и PPV в DR по сравнению с младенцами, рандомизированными для 50-го процентиля целевых значений SpO2 (Sat50). Хотя данные не включены в этот анализ, дети Sat75 имели меньшую легочную гипертензию и более высокую выживаемость без БЛД. Исследователи предполагают, что стратегия Sat75 приводит к лучшему легочному переходу, меньшему времени с низким SpO2 и более низкому окислительному стрессу, что приводит к более низкой частоте неонатальных заболеваний, таких как БЛД, ВЖК, РН, и более высокой выживаемости без БЛД.

Гипотеза. Основная гипотеза заключается в том, что реанимация в родильном зале недоношенных детей со сроком гестации менее 31 недели с целевым значением Sat75 по сравнению с целевым значением Sat50 приведет к увеличению выживаемости без БЛД в постменструальном возрасте 36 недель (ПМА).

Дизайн исследования: будет проведено проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Sat75 по сравнению с Sat50. В соответствии с текущими рекомендациями NRP реанимация будет начинаться с 0,3 FiO2 как в группе вмешательства, так и в контрольной группе. Вмешательство исследования — Sat75, где FiO2 будет титроваться каждые 30 секунд на 0,1–0,2 для достижения целевого значения SpO2, которое приблизительно соответствует 75-му процентилю SpO2, наблюдаемому у здоровых доношенных новорожденных. Контрольная группа - Sat50, где FiO2 будет титроваться на 0,2-0,3. каждые 30 секунд для достижения рекомендованного NRP целевого значения SpO2, которое приблизительно соответствует 50-му процентилю SpO2, наблюдаемому у здоровых доношенных новорожденных. В редких случаях, когда во время реанимации в родильном зале необходимы компрессии грудной клетки, FiO2 будет увеличен до 1,0 в соответствии с текущими рекомендациями NRP. Как только частота сердечных сокращений (ЧСС) стабилизируется, FiO2 будет снижена до достижения целевого значения SpO2. Помимо случайно назначенного целевого значения SpO2, реанимация будет проводиться в соответствии с текущими рекомендациями NRP. При назначении в группу Sat75 или Sat50 будет использоваться коэффициент распределения 1:1 и стратификация по возрасту: от 23 0/7 до 27 6/7 недель и от 28 0/7 до 30 6/7 недель. Демографические данные, перинатальные переменные, реанимационные характеристики и данные о неонатальной заболеваемости и смертности, а также данные о последующем наблюдении за развитием нервной системы в возрасте примерно 2 лет будут регистрироваться в электронном виде с использованием веб-системы ввода данных, разработанной Координационным центром данных.

План анализа: планируется провести анализ лечения всех рандомизированных младенцев, получивших исследуемое вмешательство и прошедших измерение после рандомизации. Исходные характеристики новорожденных будут сравниваться между группами лечения. Описательные статистические данные, такие как среднее значение, стандартное отклонение, медиана и диапазон, будут использоваться для обобщения непрерывных переменных в каждой исследовательской группе; частоты и проценты будут представлены для категориальных переменных. Группы будут формально сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента и критерия суммы рангов Уилкоксона, в зависимости от ситуации, для непрерывных переменных. Критерий ассоциации хи-квадрат и точный критерий Фишера будут использоваться для категориальных переменных по мере необходимости.

Первичный анализ будет основан на тесте ассоциации хи-квадрат. Показатели выживаемости без БЛД будут представлены с 95% доверительными интервалами. Многопараметрические модели логистической регрессии (для отношения шансов) или модифицированные модели регрессии Пуассона с надежными стандартными ошибками (для отношений риска) будут использоваться для корректировки любых несбалансированных базовых характеристик. Любые характеристики, определенные как несбалансированные на исходном уровне, будут рассматриваться как ковариаты. План первичного анализа предполагает, что внутриклассовая корреляция среди детей с многоплодной беременностью будет незначительной. При анализе чувствительности будут использоваться обобщенные оценочные уравнения с надежными стандартными ошибками для учета эффектов кластеризации внутри братьев и сестер. Статистический анализ будет выполняться с помощью программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Будет использоваться двусторонний уровень значимости 0,05, промежуточный анализ не планируется. Будут реализованы протоколы сбора данных, чтобы свести к минимуму недостающие данные. Исследователи будут проводить анализ «согласно протоколу» и анализ «как лечили» строго как вторичные анализы, чтобы оценить влияние времени, проведенного вне целевой группы SpO2, на клинические результаты. Кроме того, исследователи проведут заранее запланированные анализы для изучения возможного места за местом тестирования по взаимодействию лечения.