Optymalizacja celów saturacji i próba resuscytacji (OptiSTART) (OptiSTART)

Cel: Tlen jest najczęściej stosowanym lekiem podczas resuscytacji przedwczesnej, ale jego stosowanie wiąże się ze śmiertelnością i kilkoma chorobami, takimi jak dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD), krwotok dokomorowy (IVH) i retinopatia wcześniaków (ROP). Wcześniaki po urodzeniu są bardziej narażeni na toksyczność tlenu spowodowaną narażeniem na wysokie stężenia tlenu podczas resuscytacji, ale są również w równym stopniu narażeni na niekorzystne skutki suboptymalnego zużycia tlenu na sali porodowej. Aby zrównoważyć potrzebę podawania wystarczającej ilości O2 w celu skorygowania niedotlenienia i uniknięcia nadmiaru O2, KPR zaleca rozpoczęcie resuscytacji przedwczesnej od niskiego FiO2 (≤ 0,3), a następnie dostosowanie dawki w celu osiągnięcia określonych docelowych saturacji O2 (SpO2). Te wartości docelowe SpO2 (Sat50) są oparte na przybliżonych 50-procentowych wartościach SpO2 przedprzewodowego SpO2 w minutach na minutę obserwowanych u zdrowych noworodków urodzonych drogą pochwową na poziomie morza, oddychających spontanicznie i niewymagających tlenu po urodzeniu. Bieżące wartości docelowe SpO2 oparte są na opinii ekspertów. Wobec braku badań porównujących różne docelowe wartości SpO2, eksperci z Międzynarodowego Komitetu Łącznikowego ds. Resuscytacji (ILCOR) i NRP wybrali Sat50, aby zrównoważyć potrzebę suplementacji O2 i uniknąć nadmiernej ekspozycji na O2. Zakresy zostały dostosowane przez NRP, aby można je było łatwo zapamiętać. Jednak niedawno opublikowane badanie sugeruje, że obecnie zalecane docelowe wartości Sat50 są niższe niż 50. percentyl wartości SpO2 dla niemowląt urodzonych w terminie, które przechodzą opóźnione zaciskanie pępowiny. Ostatnie badania sugerują, że obecnie zalecane docelowe wartości Sat50 SpO2 mogą być zbyt niskie, aby sprzyjać odpowiedniemu spadkowi płucnego oporu naczyniowego u wcześniaków i mogą być szkodliwe. Ostatnie badania budzą obawy, że strategia Sat50 może być związana z gorszymi wysiłkami oddechowymi, wyższym IVH i wyższą śmiertelnością. Większość badań dotyczących stosowania O2 podczas resuscytacji przedwczesnej koncentrowała się na początkowym FiO2, podczas gdy cele SpO2 poświęcono bardzo mało uwagi. Badacze proponują zmianę paradygmatu poprzez zmianę ukierunkowania badań w celu określenia optymalnego docelowego zakresu SpO2 zamiast początkowego FiO2. Badacze proponują nowatorską strategię O2, w której resuscytację rozpoczyna się od 0,3 FiO2 i miareczkuje co 30 sekund, aby osiągnąć docelowe SpO2 w przybliżeniu na podstawie 75 percentyla krzywych Dawsona (Sat75) w porównaniu z 50 percentylem krzywych Dawsona (Sat50). Wstępne dane z pilotażowego RCT finansowanego przez NICHD K23 głównego badacza, obejmującego 75 wcześniaków <31 tygodni wieku ciążowego (GA) wykazały, że niemowlęta przydzielone losowo do 75. bradykardii i PPV w DR w porównaniu z niemowlętami przydzielonymi losowo do celów SpO2 50 percentyla (Sat50). Chociaż nie były zasilane do tej analizy, niemowlęta Sat75 miały mniejsze nadciśnienie płucne i większe przeżycie bez BPD. Badacze postawili hipotezę, że strategia Sat75 skutkuje lepszą przemianą płucną, krótszym czasem przy niskim SpO2 i niższym stresem oksydacyjnym, co skutkuje mniejszą częstością występowania chorób noworodków, takich jak BPD, IVH, ROP i dłuższym przeżyciem bez BPD.

Hipoteza: Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​resuscytacja na sali porodowej wcześniaków < 31 tygodni GA z celami Sat75 w porównaniu z celami Sat50 spowoduje zwiększenie przeżywalności bez BPD w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego (PMA).

Projekt badania: zostanie przeprowadzone prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie Sat75 w porównaniu z Sat50. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi KPR, resuscytacja zostanie rozpoczęta od 0,3 FiO2 zarówno w grupie interwencyjnej, jak i kontrolnej. Interwencja badawcza to Sat75, w której FiO2 będzie miareczkowane co 30 sekund o 0,1-0,2 w celu osiągnięcia docelowego poziomu SpO2 zbliżonego do 75. percentyla SpO2 obserwowanego u zdrowych noworodków urodzonych o czasie. Grupą kontrolną jest Sat50, gdzie FiO2 będzie miareczkowane o 0,2-0,3 co 30 sekund, aby osiągnąć zalecaną przez NRP docelową wartość SpO2, która jest zbliżona do 50. percentyla SpO2 obserwowanego u zdrowych noworodków urodzonych o czasie. W rzadkich przypadkach, gdy podczas resuscytacji na sali porodowej potrzebne są uciśnięcia klatki piersiowej, FiO2 zostanie zwiększone do 1,0 zgodnie z aktualnymi wytycznymi NRP. Po ustabilizowaniu się częstości akcji serca (HR) FiO2 zostanie zmniejszone, aby osiągnąć docelową wartość SpO2. Oprócz losowo przypisanego docelowego SpO2, resuscytacja będzie zgodna z aktualnymi wytycznymi KPR. Przydział do grupy Sat75 lub Sat50 będzie korzystał ze stosunku alokacji 1:1 i stratyfikacji według GA: od 23 0/7 do 27 6/7 tygodni i od 28 0/7 do 30 6/7 tygodni. Dane demograficzne, zmienne okołoporodowe, charakterystyka resuscytacji oraz dane dotyczące zachorowalności i śmiertelności noworodków oraz dane z obserwacji neurorozwojowej w wieku około 2 lat będą rejestrowane elektronicznie przy użyciu internetowego systemu wprowadzania danych opracowanego przez Centrum Koordynacji Danych.

Plan analizy: Przeprowadzona zostanie analiza intencji leczenia wszystkich niemowląt zrandomizowanych, które otrzymały interwencję w ramach badania i które miały pomiar w badaniu po randomizacji. Wyjściowa charakterystyka noworodków zostanie porównana między grupami leczenia. Statystyki opisowe, takie jak średnia, SD, mediana i zakres, zostaną użyte do podsumowania zmiennych ciągłych w każdej badanej grupie; dla zmiennych kategorycznych zostaną przedstawione częstości i procenty. Grupy zostaną formalnie porównane przy użyciu odpowiednio testów t-Studenta i testów sumy rang Wilcoxona dla zmiennych ciągłych. Test związku chi-kwadrat i dokładny test Fishera zostaną użyte odpowiednio do zmiennych kategorialnych.

Podstawowa analiza będzie oparta na teście asocjacji chi-kwadrat. Wskaźniki przeżycia bez BPD zostaną przedstawione z 95% przedziałami ufności. Wielowymiarowe modele regresji logistycznej (dla ilorazów szans) lub zmodyfikowane modele regresji Poissona z solidnymi błędami standardowymi (dla ilorazów ryzyka) zostaną wykorzystane do korekty wszelkich niezrównoważonych charakterystyk wyjściowych. Wszelkie cechy zidentyfikowane jako niezrównoważone na początku badania zostaną uznane za współzmienne. Podstawowy plan analizy zakłada, że ​​wewnątrzklasowa korelacja między niemowlętami z ciąż mnogich będzie znikoma. Jako analizy wrażliwości zostaną użyte uogólnione równania estymacji z solidnymi błędami standardowymi w celu uwzględnienia efektów grupowania w obrębie rodzeństwa. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary NC). Zastosowany zostanie dwustronny poziom istotności 0,05 i nie planuje się analizy pośredniej. Protokoły gromadzenia danych zostaną wdrożone w celu zminimalizowania brakujących danych. Badacze przeprowadzą analizę „Zgodnie z protokołem” i analizę „As Treated” wyłącznie jako analizy wtórne w celu oceny wpływu czasu spędzonego poza docelowym SpO2 grupy na wyniki kliniczne. Ponadto badacze przeprowadzą wcześniej zaplanowane analizy w celu zbadania możliwego miejsca poprzez przetestowanie miejsca przez interakcje leczenia.