PD-1 v kombinaci s adjuvantní chemoterapií a antivaskulární terapií versus samotná chemoterapie u pacientek s operabilním triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. Pacient je zkoušejícím posouzen jako schopný dodržovat ustanovení protokolu
3. Ženy ve věku 18~70 let v době podpisu ICF
4. Skóre fyzického stavu Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG): 0 nebo 1
5. Mít trojitě negativní rakovinu prsu ve stádiu IIA-IIIC s chirurgicky nemetastázující léčbou: pT1-3N1-3M0
6. Histologické výsledky zaznamenané jako TNBC (negativní stav HER2, ER a PgR)
7. Adekvátní excize: Pacientky musí podstoupit prs zachovávající nebo mastektomii/bradavku šetřící mastektomii.
8. Staging metastázy patologického tumoru-lymfatické uzliny (IUCC/Joint American Committee on Cancer [UICC/AJCC], 8. vydání): Pacienti podstupující patologické hodnocení stavu lymfatických uzlin musí podstoupit biopsii sentinelové lymfatické uzliny (SLNB) a/nebo disekci axilární lymfatické uzliny. Jak bylo uvedeno výše, pacienti se simultánním oboustranným invazivním onemocněním jsou způsobilí pouze v případě, že jsou všechny oboustranné invazivní léze potvrzeny histologickým vyšetřením centrální laboratoří jako triple-negativní léze a oboustranný patopatologický staging metastáz v lymfatických uzlinách. Interval mezi poslední operací karcinomu prsu (nebo poslední operací k vyléčení, je-li nutná další resekce karcinomu prsu) a randomizací by neměl přesáhnout 8 týdnů (56 dní).
9. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, jak je definována následujícími výsledky laboratorních testů, které je třeba dokončit do 28 dnů před první léčbou ve studii: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μl (žádná podpůrná léčba G-CSF během 2 týdny před dnem 1 kurzu 1); počet lymfocytů ≥ 500 buněk/μl; Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/μl (žádná transfuze krevních destiček během 2 týdnů před 1. dnem 1. kurzu; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × horní hranice normálního (ULN) celkového sérového bilirubinu ≤ 1. × ULN; Mohou být přijati pacienti se známou Gilbertovou chorobou a hladinami bilirubinu v séru ≤ 3× ULN; U pacientů, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN během 28 dnů před zahájením studijní léčby; U pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu: stabilní antikoagulační režim během 28 dnů před zahájením studijní terapie a stabilní INR; clearance kreatininu≥ 30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
10. Pro ženy v plodném věku: souhlasíte s tím, že zůstanete v abstinenci (vyhýbejte se heterosexuálnímu styku) nebo se ročním selháním po dobu nejméně 5 měsíců během léčby a nejméně 5 měsíců po poslední dávce SHR1210 (karrelizumab) nebo 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu nebo doxorubicinu nebo 12 měsíců po poslední dávce cyklofosfamidu, podle toho, co nastane jako poslední < 1 % antikoncepce. Žena, která je po menopauze, ale ještě nedosáhla postmenopauzálního stavu (menopauza trvá ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců, z žádného jiného důvodu, než je menopauza) a neprodělala sterilizaci (ovariální a/nebo hysterektomii), se považuje za fertilní.
11. Mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné protokoly, laboratorní testy a další výzkumné postupy

Kritéria vyloučení:

1. Máte v anamnéze invazivní rakovinu prsu
2. Klinické nádory T4, jak je specifikováno v UICC/AJCC Tumor-Lymph Node Classification Classification (8. vydání), včetně zánětlivého karcinomu prsu
3. U aktuálně diagnostikovaného karcinomu prsu předchozí systémová protinádorová terapie (např. neoadjuvantní terapie nebo adjuvantní terapie) zahrnuje, ale není omezena na, chemoterapii, anti-HER2 terapii (např. trastuzumab emtansin, pertuzumab, lapatinib, neratinib nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy) hormonální terapie nebo protirakovinná RT, s výjimkou léčby plánované za tohoto studijního stavu
4. Předchozí léčba antracykliny nebo taxany pro jakýkoli maligní nádor
5. Anamnéza DCIS a/nebo LCIS, léčba ipsilaterálního karcinomu prsu systémovou terapií, hormonální terapií nebo RT, následovaná invazivním karcinomem, do studie mohou být zařazeny pacientky léčené pouze operací DCIS/LCIS a/nebo RT pro kontralaterální DCIS.
6. Před randomizací kardiopulmonální dysfunkce podle kteréhokoli z následujících: anamnéza NCI CTCAE v4.0 ≥3 symptomatické městnavé srdeční selhání nebo standardní klasifikace New York College of Cardiology (NYHA) ≥ II, angina vyžadující antianginózní léky, těžké arytmie neléčené vhodná léčebná terapie, závažné poruchy vedení vzruchu nebo klinicky významné onemocnění chlopní, vysoce rizikové, nekontrolované arytmie (tj. síňová tachykardie s > klidovou frekvencí). 100/min, významná komorová arytmie [komorová tachykardie] nebo atrioventrikulární [AV] blokáda vysokého stupně [AV blokáda 2. stupně, typ 2 nebo atrioventrikulární blok 3. stupně]), významné příznaky spojené s dysfunkcí levé komory, arytmií, popř. ischemie myokardu (stupeň ≥2), infarkt myokardu během 12 hodin před randomizací; s nekontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak > 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg; EKG nález prokazuje transmurální infarkt; je nutná kyslíková terapie
7. Předchozí malignita během 5 let před randomizací se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, s výjimkou malignity, u které se očekává zhojení po léčbě (tj. vhodně léčený karcinom in situ nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže).
8. mít v anamnéze závažné alergické reakce, alergické reakce nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny; Je známá přecitlivělost na biofarmaceutické produkty produkované buňkami vaječníků čínského křečka; Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku SHR1210 (karrelizumab); známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku paklitaxelu (např. polyoxyethylen 35 ricinový olej), cyklofosfamid nebo přípravky doxorubicin/epirubicin; Alergické nebo hypersenzitivní reakce jsou známy u přípravků na bázi filgrastinu, pefistimu nebo GM-CSF
9. Máte v anamnéze aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění nebo imunodeficienci, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, antifosfolipidového syndromu, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, Guillain-Bar syndromu nebo roztroušené sklerózy, s výjimkou pacientů s hypotyreózou související s autoimunitou v anamnéze, pokud dostávají stabilní dávku substituční terapie hormony štítné žlázy. Účast v této studii je k dispozici. Této studie se mohou zúčastnit lidé s diabetem 1. typu, kteří mají kontrolovanou hladinu glukózy v krvi při dávkování inzulínu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, chronickým lichen simplex nebo vitiligem, kteří mají pouze kožní onemocnění (např. pacienti s psoriatickou artritidou by měli být vyloučeni), se mohou této studie zúčastnit za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: povrch těla plocha pokrytá vyrážkou by měla být pokryta <10 %。 Onemocnění je na počátku adekvátně kontrolováno a je nutná pouze lokální léčba nízkými kortikosteroidy. Během posledních 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního onemocnění a nevyžaduje léčbu psoralenem + ozařováním UV A, methotrexátem, retinoidy, biologickými přípravky, perorálními inhibitory kalcineurinu a vysoce účinnými nebo perorálními glukokortikoidy
10. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organická pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), medikamentózní. Této studie se mohou zúčastnit pacienti s anamnézou radiační pneumonie (fibrózy) v terénu, kde je při screeningu pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku detekován průkaz aktivní pneumonie.
11. Obstrukce močení
12. Aktivní tuberkulóza
13. Pacienti se závažnými infekcemi (včetně mimo jiné hospitalizace v důsledku infekčních komplikací, bakteriémie nebo těžké pneumonie), které se vyskytly během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, kteří dostávali terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během 2 týdnů před zahájením studijní léčby a kteří podstoupili profylaktickou antibiotickou terapii (jako je profylaxe infekce močových cest nebo prevence chronické obstrukční plicní nemoci).
14. Významný chirurgický výkon během 4 týdnů před zahájením studijní léčby jiný než diagnóza nebo se očekává, že podstoupí velký chirurgický zákrok během studijní léčby nebo do 5 měsíců od posledního SHR1210 (carrelizumab) nebo famitinibu (u pacientů randomizovaných k SHR1210 (karrelizumab)).
15. Podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
16. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se očekává, že bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců od poslední dávky SHR1210 (karrelizumab). Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat chřipkou aktivované atenuované vakcíny (např. FluMist®) po dobu 28 dnů před randomizací, během léčby nebo 5 měsíců po poslední dávce SHR1210 (karrelizumab) (pacienti randomizovaní k SHR1210 (karrelizumab)).
17. Předchozí terapie agonisty CD137 nebo blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapie terapeutickými protilátkami anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
18. Přijatá systémová imunostimulační léčba (včetně, ale bez omezení na interferon, interleukin-2) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo 5násobku poločasu léčiva (podle toho, co je delší)
19. Systémová imunosupresiva (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a léků proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF] α) během 2 týdnů před zahájením studie nebo se očekává, že systémová imunosupresivní léčba být požadováno během období studie u pacientů, kteří podstoupili krátkodobou, nízkou dávkou, systémovou imunosupresivní léčbu (např. jednorázovou dávku dexamethasonu na nevolnost), po konzultaci s lékařem a schválení lékařem, Účast v této studii je k dispozici. Je povoleno použití inhalačních glukokortikoidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison).
20. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během období studie
21. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako: systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
22. Krvácení, trombotické onemocnění nebo užívání antikoagulantu (např. warfarinu) nebo podobného léku vyžadujícího terapeutické monitorování INR během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku