PD-1 combinato con chemioterapia adiuvante e terapia antivascolare rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo operabile

Criterio di inclusione:

1. Firma il modulo di consenso informato (ICF)
2. Il paziente è giudicato dall'investigatore in grado di rispettare le disposizioni del protocollo
3. Donne di età compresa tra 18 e 70 anni al momento della firma dell'ICF
4. Punteggio dello stato fisico dell'Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG): 0 o 1
5. Avere carcinoma mammario triplo negativo in stadio IIA-IIIIC con trattamento chirurgico non metastatico: pT1-3N1-3M0
6. Risultati istologici registrati come TNBC (stato HER2, ER e PgR negativo)
7. Escissione adeguata: le pazienti devono essere state sottoposte a mastectomia con conservazione del seno o mastectomia/risparmio del capezzolo.
8. Stadiazione delle metastasi linfonodali patologiche (IUCC/Joint American Committee on Cancer [UICC/AJCC], 8a edizione): i pazienti sottoposti a valutazione dello stato linfonodale patologico devono essere sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) e/o dissezione linfonodale ascellare. Come accennato in precedenza, i pazienti con malattia invasiva bilaterale simultanea sono ammissibili solo se tutte le lesioni invasive bilaterali sono confermate dall'esame istologico del laboratorio centrale come lesioni triplo negative e la stadiazione patologica bilaterale delle metastasi linfonodali è stata completata. L'intervallo tra l'ultimo intervento chirurgico per carcinoma mammario (o l'ultimo intervento chirurgico per la cura se è necessaria un'ulteriore resezione del carcinoma mammario) e la randomizzazione non deve superare le 8 settimane (56 giorni).
9. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali come definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, che devono essere completati entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL (nessuna terapia di supporto con G-CSF entro 2 settimane prima del giorno 1 del corso 1); Conta linfocitaria ≥ 500 cellule/μL; Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/μL (nessuna trasfusione piastrinica entro 2 settimane prima del giorno 1 del corso 1; emoglobina ≥ 9,0 g/dL; AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) bilirubina totale sierica ≤ 1,0 × ULN; Possono essere ammessi pazienti con malattia di Gilbert nota e livelli di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN; Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio; Per i pazienti che ricevono terapia anticoagulante: un regime anticoagulante stabile entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio e un INR stabile; clearance della creatinina ≥ 30 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
10. Per le donne in età fertile: accettare di rimanere astinenti (evitare i rapporti eterosessuali) o assumere un tasso di fallimento annuale per almeno 5 mesi durante il trattamento e almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di SHR1210 (carrelizumab), o 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel o doxorubicina, o 12 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo < 1% della contraccezione. Una donna che è in postmenopausa ma non ha ancora raggiunto lo stato di postmenopausa (la menopausa dura ≥12 mesi consecutivi, per nessun motivo diverso dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione (ovarica e/o isterectomia) è considerata fertile.
11. Avere la volontà e la capacità di seguire visite programmate, protocolli di trattamento, test di laboratorio e altre procedure di ricerca

Criteri di esclusione:

1. Avere una storia di carcinoma mammario invasivo
2. Tumori clinici T4 come specificato nella UICC/AJCC Tumor-Lymph Node Metastasis Classification (8th Edition), compreso il carcinoma mammario infiammatorio
3. Per il carcinoma mammario attualmente diagnosticato, la precedente terapia antitumorale sistemica (p. es., terapia neoadiuvante o terapia adiuvante) include, ma non è limitata a, chemioterapia, terapia anti-HER2 (p. es., trastuzumab emtansine, pertuzumab, lapatinib, neratinib o altri inibitori della tirosin-chinasi) , terapia ormonale o RT antitumorale, ad eccezione dei trattamenti previsti in questa condizione di studio
4. Precedente trattamento con antracicline o taxani per qualsiasi tumore maligno
5. Storia di DCIS e/o LCIS, trattamento del carcinoma mammario omolaterale con terapia sistemica, terapia ormonale o RT, seguito da carcinoma invasivo, possono essere arruolate nello studio pazienti trattate solo con DCIS/LCIS chirurgia e/o RT per DCIS controlaterale.
6. Prima della randomizzazione, disfunzione cardiopolmonare secondo uno qualsiasi dei seguenti: anamnesi di NCI CTCAE v4.0 ≥3 insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o classificazione standard del New York College of Cardiology (NYHA) ≥ II, angina che richiede farmaci antianginosi, aritmie gravi non trattate con terapia medica appropriata, gravi anomalie della conduzione o malattia valvolare clinicamente significativa, aritmie non controllate ad alto rischio (cioè tachicardia atriale con > frequenza di riposo). 100/min, aritmia ventricolare significativa [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di alto grado [blocco AV di secondo grado di tipo 2 o blocco atrioventricolare di terzo grado]), sintomi significativi associati a disfunzione ventricolare sinistra, aritmia o ischemia miocardica (grado ≥2), infarto miocardico entro 12 ore prima della randomizzazione; con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg; i risultati dell'ECG mostrano infarto transmurale; è necessaria l'ossigenoterapia
7. - Precedente tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, con rischio trascurabile di metastasi o morte, ad eccezione del tumore maligno che dovrebbe guarire dopo il trattamento (ad es. Carcinoma in situ opportunamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose).
8. Avere una storia di gravi reazioni allergiche, reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione; È nota l'ipersensibilità ai prodotti biofarmaceutici prodotti dalle cellule ovariche di criceto cinese; Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della preparazione SHR1210 (carrelizumab); nota allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente del paclitaxel (ad es. olio di ricino poliossietilene 35), ciclofosfamide o preparazioni di doxorubicina/epirubicina; Sono note reazioni allergiche o di ipersensibilità alle preparazioni di filgrastina, pefistim o GM-CSF
9. Avere una storia di malattia autoimmune attiva o precedente o immunodeficienza, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré sindrome o sclerosi multipla, ad eccezione dei pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune, se ricevono una dose stabile di terapia sostitutiva con ormone tiroideo. La partecipazione a questo studio è disponibile. Le persone con diabete di tipo 1 che hanno controllato la glicemia sui regimi di dosaggio dell'insulina possono partecipare a questo studio. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano solo condizioni della pelle (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica devono essere esclusi) possono partecipare a questo studio, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: la superficie corporea l'area coperta dall'eruzione cutanea deve essere <10%。 La malattia è adeguatamente controllata al basale ed è richiesta solo una terapia topica con corticosteroidi a bassa potenza. Non si è verificata alcuna esacerbazione acuta della malattia di base negli ultimi 12 mesi e non è necessario il trattamento con psoraleni + irradiazione UV A, metotrexato, retinoidi, farmaci biologici, inibitori orali della calcineurina e glucocorticoidi altamente attivi o orali
10. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organica (p. es., bronchiolite obliterante), da farmaci. Possono partecipare a questo studio i pazienti con una storia di polmonite da radiazioni (fibrosi) nel campo in cui viene rilevata evidenza di polmonite attiva allo screening mediante tomografia computerizzata del torace (TC).
11. Ostruzione della minzione
12. Tubercolosi attiva
13. Pazienti con infezioni gravi (incluso ma non limitato a ricovero ospedaliero dovuto a complicanze infettive, batteriemia o polmonite grave) che si sono verificati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, che hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio , e che hanno ricevuto una terapia antibiotica profilattica (come la profilassi per l'infezione del tratto urinario o la prevenzione della broncopneumopatia cronica ostruttiva).
14. Intervento chirurgico significativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio diverso dalla diagnosi, o previsto intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'ultimo SHR1210 (carrelizumab) o famitinib (per i pazienti randomizzati a SHR1210 (carrelizumab)).
15. Sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
16. - Avere ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che dovrebbe essere richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di SHR1210 (carrelizumab). I pazienti devono accettare di non ricevere vaccini attenuati attivati ​​dall'influenza (ad es. FluMist®) per 28 giorni prima della randomizzazione, durante il trattamento o 5 mesi dopo l'ultima dose di SHR1210 (carrelizumab) (pazienti randomizzati a SHR1210 (carrelizumab)).
17. Precedente terapia con agonista CD137 o blocco del checkpoint immunitario, inclusa terapia con anticorpi terapeutici anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
18. Ricevuta terapia immunostimolante sistemica (incluso ma non limitato a interferone, interleuchina-2) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o 5 volte l'emivita del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo)
19. Farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF] α) entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio, o si prevede che la terapia immunosoppressiva sistemica essere richiesto durante il periodo di studio, per i pazienti che hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva sistemica a basso dosaggio a breve termine (ad es. La partecipazione a questo studio è disponibile. È consentito l'uso di glucocorticoidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (p. es., fludrocortisone).
20. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza durante il periodo di studio
21. Ipertensione scarsamente controllata (definita come: pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
22. Sanguinamento, malattia trombotica o uso di un anticoagulante (ad es. Warfarin) o farmaco simile che richieda il monitoraggio terapeutico dell'INR entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio