PD-1 combinado con quimioterapia adyuvante y terapia antivascular versus quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama triple negativo operable

Criterios de inclusión:

1. Firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF)
2. El investigador juzga que el paciente tiene la capacidad de cumplir con las disposiciones del protocolo.
3. Mujeres de 18 a 70 años en el momento de firmar el ICF
4. Puntuación del estado físico del Grupo Colaborativo de Oncología del Este (ECOG): 0 o 1
5. Tiene cáncer de mama triple negativo en estadio IIA-IIIIC con tratamiento quirúrgico no metastásico: pT1-3N1-3M0
6. Resultados histológicos registrados como TNBC (estado negativo de HER2, ER y PgR)
7. Escisión adecuada: las pacientes deben haberse sometido a una mastectomía conservadora de la mama o a una mastectomía conservadora del pezón.
8. Estadificación patológica de la metástasis de los ganglios linfáticos tumorales (IUCC/Joint American Committee on Cancer [UICC/AJCC], 8.ª edición): los pacientes que se someten a una evaluación patológica del estado de los ganglios linfáticos deben someterse a una biopsia del ganglio linfático centinela (SLNB, por sus siglas en inglés) o a una disección de los ganglios linfáticos axilares. Como se mencionó anteriormente, los pacientes con enfermedad invasiva bilateral simultánea son elegibles solo si todas las lesiones invasivas bilaterales se confirman mediante un examen histológico realizado por el laboratorio central como lesiones triple negativas y se ha completado la estadificación patopatológica bilateral de metástasis en los ganglios linfáticos. El intervalo entre la cirugía final de cáncer de mama (o la última cirugía de curación si se requiere una resección adicional del cáncer de mama) y la aleatorización no debe exceder las 8 semanas (56 días).
9. Función hematológica y de órgano diana adecuada según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, que deben completarse dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL (sin terapia de apoyo con G-CSF dentro de 2 semanas antes del día 1 del curso 1); Recuento de linfocitos ≥ 500 células/μL; Recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/μl (sin transfusión de plaquetas en las 2 semanas anteriores al día 1 del curso 1; hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior de bilirrubina sérica total normal (LSN) ≤ 1,0 × ULN; Se pueden admitir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida y niveles de bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN; Para pacientes que no reciben terapia anticoagulante: INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio; Para pacientes que reciben terapia anticoagulante: un régimen anticoagulante estable dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio y un INR estable; aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
10. Para mujeres en edad fértil: aceptar permanecer en abstinencia (evitar las relaciones heterosexuales) o tomar una tasa de fracaso anual durante al menos 5 meses durante el tratamiento y al menos 5 meses después de la última dosis de SHR1210 (carrelizumab), o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel o doxorrubicina, o 12 meses después de la última dosis de ciclofosfamida, lo que ocurra en último lugar < 1% de anticoncepción. Se considera fértil a una mujer que es posmenopáusica pero que aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (la menopausia dura ≥ 12 meses consecutivos, sin otra razón que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización (ovárico y/o histerectomía).
11. Tener la voluntad y la capacidad de seguir las visitas programadas, los protocolos de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de investigación.

Criterio de exclusión:

1. Tiene antecedentes de cáncer de mama invasivo
2. Tumores clínicos T4 como se especifica en la clasificación de metástasis de ganglios linfáticos tumorales de la UICC/AJCC (8.ª edición), incluido el cáncer de mama inflamatorio
3. Para el cáncer de mama actualmente diagnosticado, la terapia anticancerígena sistémica anterior (p. ej., terapia neoadyuvante o terapia adyuvante) incluye, entre otros, quimioterapia, terapia anti-HER2 (p. ej., trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, neratinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa) , terapia hormonal o RT contra el cáncer, excepto los tratamientos planificados bajo esta condición de estudio
4. Tratamiento previo con antraciclinas o taxanos por cualquier tumor maligno
5. Antecedentes de DCIS y/o LCIS, tratamiento de cáncer de mama ipsilateral con terapia sistémica, terapia hormonal o RT, seguido de cáncer invasivo, pacientes tratados con DCIS/LCIS solo con cirugía y/o RT para DCIS contralateral pueden inscribirse en el estudio.
6. Antes de la aleatorización, disfunción cardiopulmonar según cualquiera de los siguientes: antecedentes de NCI CTCAE v4.0 ≥3, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o clasificación estándar del New York College of Cardiology (NYHA) ≥ II, angina que requiere medicamentos antianginosos, arritmias graves no tratadas con tratamiento médico adecuado, anomalías graves de la conducción o enfermedad valvular clínicamente significativa, arritmias no controladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con > frecuencia de reposo). 100/min, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] o bloqueo auriculoventricular [AV] de alto grado [bloqueo AV de segundo grado tipo 2 o bloqueo auriculoventricular de tercer grado]), síntomas significativos asociados con disfunción ventricular izquierda, arritmia o isquemia miocárdica (grado ≥2), infarto de miocardio dentro de las 12 horas previas a la aleatorización; con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg; los hallazgos del ECG muestran infarto transmural; se requiere oxigenoterapia)
7. Neoplasia maligna previa dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con riesgo insignificante de metástasis o muerte, a excepción de la neoplasia maligna que se espera que cicatrice después del tratamiento (es decir, carcinoma in situ o cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente tratado).
8. Tener antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacciones alérgicas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; Se conoce hipersensibilidad a productos biofarmacéuticos producidos por células de ovario de hámster chino; Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación SHR1210 (carrelizumab); alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de paclitaxel (p. ej., aceite de ricino polioxietilenado 35), ciclofosfamida o preparaciones de doxorrubicina/epirrubicina; Se conocen reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a las preparaciones de filgrastina, pefistim o GM-CSF.
9. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa o previa o inmunodeficiencia, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré. o esclerosis múltiple, excepto en pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad, si reciben una dosis estable de terapia de reemplazo de hormona tiroidea. La participación en este estudio está disponible. Las personas con diabetes tipo 1 que tienen glucosa en sangre controlada con regímenes de dosificación de insulina pueden participar en este estudio. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo que presenten solo afecciones de la piel (p. ej., se deben excluir los pacientes con artritis psoriásica) pueden participar en este estudio, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: la superficie corporal el área cubierta por la erupción debe alcanzar <10%。 La enfermedad está adecuadamente controlada al inicio del estudio y solo se requiere terapia tópica con corticosteroides de baja potencia. No ha habido exacerbación aguda de la enfermedad subyacente en los últimos 12 meses y no requiere tratamiento con psoraleno + radiación UV A, metotrexato, retinoides, productos biológicos, inhibidores orales de la calcineurina y glucocorticoides orales o altamente activos.
10. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía orgánica (p. ej., bronquiolitis obliterante), basada en fármacos. Los pacientes con antecedentes de neumonía por radiación (fibrosis) en el campo donde se detecta evidencia de neumonía activa en la exploración mediante tomografía computarizada (TC) de tórax pueden participar en este estudio.
11. Obstrucción de la micción
12. Tuberculosis activa
13. Pacientes con infecciones graves (incluidas, entre otras, la hospitalización debido a complicaciones infecciosas, bacteriemia o neumonía grave) que ocurrieron dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que recibieron antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio , y que recibieron tratamiento antibiótico profiláctico (como la profilaxis de la infección del tracto urinario o la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
14. Cirugía significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio que no sea el diagnóstico, o que se espera que se someta a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses del último SHR1210 (carrelizumab) o famitinib (para pacientes aleatorizados a SHR1210 (carrelizumab)).
15. Se han sometido a un trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
16. Haber recibido la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o se espera que se requiera durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de SHR1210 (carrelizumab). Los pacientes deben aceptar no recibir vacunas atenuadas activadas contra la influenza (p. ej., FluMist®) durante los 28 días previos a la aleatorización, durante el tratamiento o 5 meses después de la última dosis de SHR1210 (carrelizumab) (pacientes aleatorizados a SHR1210 (carrelizumab)).
17. Terapia previa con agonista de CD137 o bloqueo del punto de control inmunitario, incluida la terapia con anticuerpos terapéuticos anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
18. Recibió terapia inmunoestimulante sistémica (incluidos, entre otros, interferón, interleucina-2) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o 5 veces la vida media del fármaco (lo que sea más largo)
19. Medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y medicamentos anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF] α) en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio, o se espera que la terapia inmunosupresora sistémica ser requerido durante el período de estudio, para pacientes que han recibido terapia inmunosupresora sistémica a corto plazo, en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas), en consulta con el supervisor médico y con la aprobación del supervisor médico, La participación en este estudio está disponible. Se permite el uso de glucocorticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).
20. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres que planean quedar embarazadas durante el período de estudio
21. Hipertensión mal controlada (definida como: presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
22. Hemorragia, enfermedad trombótica o uso de un anticoagulante (p. ej., warfarina) o un fármaco similar que requiera monitorización del INR terapéutico en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio