PD-1 в сочетании с адъювантной химиотерапией и антиваскулярной терапией по сравнению с монотерапией химиотерапией у пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы

Критерии включения:

1. Подпишите форму информированного согласия (ICF)
2. Исследователь оценивает пациента как способного соблюдать положения протокола.
3. Женщины в возрасте от 18 до 70 лет на момент подписания МКФ
4. Оценка физического состояния Восточной коллаборативной онкологической группы (ECOG): 0 или 1
5. Имеют трижды негативный рак молочной железы стадии IIA-IIIC с неметастатическим хирургическим лечением: pT1-3N1-3M0
6. Гистологические результаты зарегистрированы как TNBC (отрицательный статус HER2, ER и PgR)
7. Адекватное иссечение: пациенты должны были пройти операцию по сохранению молочной железы или мастэктомию/мастэктомию с сохранением сосков.
8. Стадирование патологических метастазов опухоли в лимфатических узлах (IUCC/Объединенный американский комитет по раку [UICC/AJCC], 8-е издание): Пациенты, подвергающиеся оценке состояния патологического лимфатического узла, должны пройти биопсию сторожевых лимфатических узлов (SLNB) и/или диссекцию подмышечных лимфатических узлов. Как упоминалось выше, пациенты с одновременным двусторонним инвазивным заболеванием подходят только в том случае, если все двусторонние инвазивные поражения подтверждены гистологическим исследованием в центральной лаборатории как трижды отрицательные поражения, и завершена двусторонняя патопатологическая стадия метастазирования в лимфатические узлы. Интервал между заключительной операцией по поводу рака молочной железы (или последней операцией по излечению, если требуется дополнительная резекция рака молочной железы) и рандомизацией не должен превышать 8 недель (56 дней).
9. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных анализов, которые необходимо провести в течение 28 дней до первого исследуемого лечения: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл (отсутствие поддерживающей терапии Г-КСФ в течение за 2 недели до 1 дня курса 1); Количество лимфоцитов ≥ 500 клеток/мкл; Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мкл (без переливания тромбоцитов в течение 2 недель до 1-го дня курса 1; гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) общий билирубин сыворотки ≤ 1,0 × ВГН; Могут быть госпитализированы пациенты с известной болезнью Жильбера и уровнем билирубина в сыворотке ≤ 3× ВГН; Для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН в течение 28 дней до начала исследуемой терапии; Для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии в течение 28 дней до начала исследуемой терапии и стабильное МНО; клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитан по формуле Кокрофта-Голта); альбумин сыворотки ≥ 2,5 г/дл.
10. Для женщин детородного возраста: согласиться воздерживаться от употребления наркотиков (избегать гетеросексуальных контактов) или принимать ежегодную частоту неудач в течение не менее 5 месяцев во время лечения и не менее 5 месяцев после последней дозы SHR1210 (каррелизумаб) или 6 месяцев после последней дозы. паклитаксела или доксорубицина, или через 12 месяцев после последней дозы циклофосфамида, в зависимости от того, что наступит последним <1% контрацепции. Женщина, находящаяся в постменопаузе, но еще не достигшая постменопаузального статуса (менопауза длится ≥12 месяцев подряд, по какой-либо причине, кроме менопаузы) и не подвергавшаяся стерилизации (овариальной и/или гистерэктомии), считается фертильной.
11. Иметь готовность и способность следовать запланированным визитам, протоколам лечения, лабораторным анализам и другим исследовательским процедурам.

Критерий исключения:

1. Имеют историю инвазивного рака молочной железы
2. Клинические опухоли T4, указанные в Классификации метастазов опухолей и лимфатических узлов UICC/AJCC (8-е издание), включая воспалительный рак молочной железы
3. Для диагностированного в настоящее время рака молочной железы предшествующая системная противораковая терапия (например, неоадъювантная терапия или адъювантная терапия) включает, помимо прочего, химиотерапию, анти-HER2-терапию (например, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб или другие ингибиторы тирозинкиназы) , гормональная терапия или противораковая лучевая терапия, за исключением лечения, запланированного в рамках этого условия исследования
4. Предшествующее лечение антрациклинами или таксанами по поводу любой злокачественной опухоли
5. В исследование могут быть включены пациенты с DCIS и/или LCIS в анамнезе, лечение ипсилатерального рака молочной железы системной терапией, гормональной терапией или лучевой терапией с последующим инвазивным раком, пациенты, получавшие только операцию DCIS/LCIS и/или лучевую терапию по поводу контралатеральной DCIS.
6. Перед рандомизацией сердечно-легочная дисфункция в соответствии с любым из следующих критериев: NCI CTCAE v4.0 ≥3 в анамнезе, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или стандартная классификация Нью-Йоркского колледжа кардиологов (NYHA) ≥ II, стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, тяжелые аритмии, не получавшие лечения соответствующая медикаментозная терапия, тяжелые нарушения проводимости или клинически значимое заболевание клапанов, высокий риск, неконтролируемые аритмии (например, предсердная тахикардия с частотой > покоя). 100/мин, выраженная желудочковая аритмия [желудочковая тахикардия] или атриовентрикулярная [АВ] блокада высокой степени [АВ блокада второй степени типа 2 или атриовентрикулярная блокада третьей степени]), выраженные симптомы, связанные с дисфункцией левого желудочка, аритмией или ишемия миокарда (≥2 степени), инфаркт миокарда в течение 12 часов до рандомизации; с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.; по данным ЭКГ трансмуральный инфаркт; требуется оксигенотерапия
7. Предшествующее злокачественное новообразование в течение 5 лет до рандомизации с незначительным риском метастазирования или смерти, за исключением злокачественных новообразований, которые, как ожидается, излечатся после лечения (т.
8. Иметь в анамнезе тяжелые аллергические реакции, аллергические реакции или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки; Известна повышенная чувствительность к биофармацевтическим препаратам, продуцируемым клетками яичников китайского хомячка; Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата SHR1210 (каррелизумаб); известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту паклитаксела (например, касторовое масло полиоксиэтилена 35), циклофосфамиду или препаратам доксорубицина/эпирубицина; Известны аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на препараты филграстина, пефистима или ГМ-КСФ.
9. Наличие в анамнезе активного или предшествующего аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, антифосфолипидный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. синдром или рассеянный склероз, за ​​исключением пациентов с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, если они получают стабильную дозу заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Участие в этом исследовании доступно. В этом исследовании могут участвовать люди с диабетом 1 типа, у которых уровень глюкозы в крови контролировался на режимах дозирования инсулина. Пациенты с экземой, псориазом, хроническим простым лишаем или витилиго, которые проявляются только кожными заболеваниями (например, пациенты с псориатическим артритом должны быть исключены), допускаются к участию в этом исследовании при условии соблюдения всех следующих критериев: поверхность тела площадь, покрытая сыпью, должна быть покрыта <10%. Болезнь адекватно контролируется на исходном уровне, и требуется только местная терапия кортикостероидами низкой активности. За последние 12 месяцев не было обострения основного заболевания и не требуется лечение псораленом + УФ-А облучением, метотрексатом, ретиноидами, биопрепаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина и высокоактивными или пероральными глюкокортикоидами.
10. В анамнезе идиопатический легочный фиброз, органическая пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственная форма. В этом исследовании могут участвовать пациенты с лучевой пневмонией (фиброзом) в анамнезе, где признаки активной пневмонии обнаруживаются при скрининге с помощью компьютерной томографии грудной клетки (КТ).
11. Затруднение мочеиспускания
12. Активный туберкулез
13. Пациенты с серьезными инфекциями (включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с инфекционными осложнениями, бактериемией или тяжелой пневмонией), возникшие в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, получавшие терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. и которые получали профилактическую антибиотикотерапию (например, профилактику инфекции мочевыводящих путей или профилактику хронической обструктивной болезни легких).
14. Серьезная хирургическая операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, кроме постановки диагноза, или предполагаемая серьезная операция во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последнего SHR1210 (каррелизумаб) или фамитиниба (для пациентов, рандомизированных в группу SHR1210 (каррелизумаб)).
15. Перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или паренхиматозных органов.
16. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидается, что она потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы SHR1210 (каррелизумаб). Пациенты должны согласиться не получать активированные гриппом аттенуированные вакцины (например, FluMist®) в течение 28 дней до рандомизации, во время лечения или 5 месяцев после последней дозы SHR1210 (каррелизумаб) (пациенты, рандомизированные в группу SHR1210 (каррелизумаб)).
17. Предыдущая терапия агонистами CD137 или блокаторами иммунных контрольных точек, включая терапию анти-CD40, анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1 терапевтическими антителами
18. Получал системную иммуностимулирующую терапию (включая, помимо прочего, интерферон, интерлейкин-2) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в течение 5-кратного периода полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше)
19. Ожидается, что системные иммуносупрессивные препараты (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО] α) в течение 2 недель до начала исследования или системная иммунодепрессивная терапия быть обязательным в течение периода исследования для пациентов, которые получали краткосрочную низкодозовую системную иммунодепрессантную терапию (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты), после консультации с медицинским наблюдателем и с одобрения медицинского наблюдателя, Участие в этом исследовании возможно. Разрешено применение ингаляционных глюкокортикоидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
20. Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие забеременеть в период исследования
21. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как: систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
22. Кровотечение, тромботическая болезнь или использование антикоагулянта (например, варфарина) или аналогичного препарата, требующие терапевтического мониторинга МНО в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата.