PD-1 combinado com quimioterapia adjuvante e terapia antivascular versus quimioterapia isolada em pacientes com câncer de mama triplo negativo operável

Critério de inclusão:

1. Assine o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
2. O paciente é julgado pelo investigador como tendo a capacidade de cumprir as disposições do protocolo
3. Mulheres de 18 a 70 anos no momento da assinatura do ICF
4. Pontuação do estado físico do Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG): 0 ou 1
5. Tem câncer de mama triplo negativo estágio IIA-IIIIC com não metastático tratado cirurgicamente: pT1-3N1-3M0
6. Resultados histológicos registrados como TNBC (status negativo de HER2, ER e PgR)
7. Excisão adequada: Os pacientes devem ter sido submetidos a mastectomia conservadora ou mastectomia/mastectomia conservadora do mamilo.
8. Estadiamento patológico de metástase linfonodal tumoral (IUCC/Joint American Committee on Cancer [UICC/AJCC], 8ª edição): Os pacientes submetidos à avaliação patológica do estado linfonodal devem ser submetidos à biópsia do linfonodo sentinela (SLNB) e/ou dissecção do linfonodo axilar. Conforme mencionado acima, os pacientes com doença invasiva bilateral simultânea são elegíveis somente se todas as lesões invasivas bilaterais forem confirmadas por exame histológico pelo laboratório central como lesões triplo-negativas e o estadiamento patológico bilateral de metástase linfonodal foi concluído. O intervalo entre a cirurgia final de câncer de mama (ou a última cirurgia para cura se for necessária ressecção adicional de câncer de mama) e a randomização não deve exceder 8 semanas (56 dias).
9. Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, que precisam ser concluídos dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/μL (sem terapia de suporte G-CSF dentro de 2 semanas antes do dia 1 do curso 1); Contagem de linfócitos ≥ 500 células/μL; Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/μL (sem transfusão de plaquetas dentro de 2 semanas antes do dia 1 do curso 1; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN) bilirrubina total sérica ≤ 1,0 × LSN; Pacientes com doença de Gilbert conhecida e níveis séricos de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser admitidos; Para pacientes que não recebem terapia anticoagulante: INR ou aPTT ≤ 1,5 × LSN dentro de 28 dias antes do início da terapia em estudo; Para pacientes recebendo terapia anticoagulante: um regime anticoagulante estável dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo e um INR estável; depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault); Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
10. Para mulheres em idade fértil: concordar em permanecer abstinente (evitar relações heterossexuais) ou ter uma taxa de falha anual por pelo menos 5 meses durante o tratamento e pelo menos 5 meses após a última dose de SHR1210 (carrelizumabe), ou 6 meses após a última dose de paclitaxel ou doxorrubicina, ou 12 meses após a última dose de ciclofosfamida, o que ocorrer por último < 1% da contracepção. Uma mulher que está na pós-menopausa, mas ainda não atingiu o estado pós-menopausa (a menopausa dura ≥ 12 meses consecutivos, sem nenhuma razão além da menopausa) e não foi submetida a esterilização (ovariana e/ou histerectomia) é considerada fértil.
11. Ter disposição e capacidade de seguir consultas agendadas, protocolos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos de pesquisa

Critério de exclusão:

1. Tem um histórico de câncer de mama invasivo
2. Tumores clínicos T4 conforme especificado na Classificação de Metástases Tumor-Linfóide UICC/AJCC (8ª Edição), incluindo câncer de mama inflamatório
3. Para o câncer de mama atualmente diagnosticado, a terapia anticancerígena sistêmica anterior (por exemplo, terapia neoadjuvante ou terapia adjuvante) inclui, entre outros, quimioterapia, terapia anti-HER2 (por exemplo, trastuzumabe entansina, pertuzumabe, lapatinibe, neratinibe ou outros inibidores da tirosina quinase) , terapia hormonal ou RT anti-câncer, exceto para tratamentos planejados sob esta condição de estudo
4. Tratamento prévio com antraciclinas ou taxano para qualquer tumor maligno
5. História de DCIS e/ou LCIS, tratamento de câncer de mama ipsilateral com terapia sistêmica, terapia hormonal ou RT, seguido de câncer invasivo, pacientes tratados com DCIS/LCIS apenas cirurgia e/ou RT para DCIS contralateral podem ser incluídos no estudo.
6. Antes da randomização, disfunção cardiopulmonar de acordo com qualquer um dos seguintes: história de NCI CTCAE v4.0 ≥3 insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou classificação padrão do New York College of Cardiology (NYHA) ≥ II, angina que requer drogas antianginosas, arritmias graves não tratadas com terapia médica apropriada, anormalidades graves de condução ou doença valvular clinicamente significativa, arritmias descontroladas de alto risco (ou seja, taquicardia atrial com > frequência de repouso). 100/min, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] ou bloqueio atrioventricular [AV] de alto grau [bloqueio AV de segundo grau tipo 2 ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau]), sintomas significativos associados a disfunção ventricular esquerda, arritmia ou isquemia miocárdica (grau ≥2), infarto do miocárdio dentro de 12 horas antes da randomização; com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg; achados de ECG mostram infarto transmural; terapia com oxigênio é necessária
7. Malignidade anterior dentro de 5 anos antes da randomização, com risco insignificante de metástase ou morte, exceto para malignidade que se espera que cure após o tratamento (ou seja, carcinoma in situ adequadamente tratado ou câncer de pele de células basais ou escamosas).
8. Tem histórico de reações alérgicas graves, reações alérgicas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão; É conhecida a hipersensibilidade a produtos biofarmacêuticos produzidos por células de ovário de hamster chinês; Alérgica conhecida ou hipersensibilidade a qualquer componente da preparação SHR1210 (carrelizumabe); alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do paclitaxel (por exemplo, óleo de rícino polioxietileno 35), ciclofosfamida ou preparações de doxorrubicina/epirrubicina; São conhecidas reações alérgicas ou de hipersensibilidade às preparações de filgrastina, pefistim ou GM-CSF
9. Tem história de doença autoimune ativa ou prévia ou imunodeficiência, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain-Barré síndrome ou esclerose múltipla, exceto em pacientes com história de hipotireoidismo autoimune, se estiverem recebendo uma dose estável de terapia de reposição de hormônio tireoidiano. A participação neste estudo está disponível. Pessoas com diabetes tipo 1 que têm glicemia controlada em regimes de dosagem de insulina podem participar deste estudo. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo que apresentam apenas problemas de pele (por exemplo, pacientes com artrite psoriática devem ser excluídos) podem participar deste estudo, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos: superfície corporal a área coberta pela erupção cutânea deve ser inferior a 10%。 A doença está adequadamente controlada no início do estudo e apenas a terapia tópica com corticosteroides de baixa potência é necessária. Não houve exacerbação aguda da doença de base nos últimos 12 meses e não requer tratamento com psoraleno + irradiação UV A, metotrexato, retinóides, biológicos, inibidores orais de calcineurina e glicocorticóides altamente ativos ou orais
10. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia orgânica (por exemplo, bronquiolite obliterante), medicamentosa. Pacientes com histórico de pneumonia por radiação (fibrose) no campo onde a evidência de pneumonia ativa é detectada na triagem por tomografia computadorizada (TC) de tórax podem participar deste estudo.
11. Obstrução da micção
12. tuberculose ativa
13. Pacientes com infecções graves (incluindo, entre outros, hospitalização devido a complicações infecciosas, bacteremia ou pneumonia grave) que ocorreram dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, que receberam antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo , e que receberam antibioticoterapia profilática (como profilaxia para infecção do trato urinário ou prevenção de doença pulmonar obstrutiva crônica) podem ser inscritos.
14. Cirurgia significativa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo além do diagnóstico, ou cirurgia de grande porte esperada durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após o último SHR1210 (carrelizumabe) ou famitinibe (para pacientes randomizados para SHR1210 (carrelizumabe)).
15. Foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos
16. Recebeu vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou espera-se que seja necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses da última dose de SHR1210 (carrelizumabe). Os pacientes devem concordar em não receber vacinas atenuadas ativadas contra influenza (por exemplo, FluMist®) por 28 dias antes da randomização, durante o tratamento ou 5 meses após a última dose de SHR1210 (carrelizumabe) (pacientes randomizados para SHR1210 (carrelizumabe)).
17. Agonista de CD137 anterior ou terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo terapia de anticorpo terapêutico anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
18. Recebeu terapia imunoestimulante sistêmica (incluindo, entre outros, interferon, interleucina-2) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou 5 vezes a meia-vida do medicamento (o que for mais longo)
19. Medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e medicamentos antifator de necrose tumoral [anti-TNF] α) dentro de 2 semanas antes do início do estudo, ou espera-se que a terapia imunossupressora sistêmica ser necessário durante o período do estudo, para pacientes que receberam terapia imunossupressora sistêmica de curta duração e baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea), em consulta com o monitor médico e aprovação do monitor médico, A participação neste estudo está disponível. O uso de glicocorticóides e mineralocorticóides inalatórios (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
20. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres que planejam engravidar durante o período do estudo
21. Hipertensão mal controlada (definida como: pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
22. Sangramento, doença trombótica ou uso de um anticoagulante (por exemplo, varfarina) ou medicamento semelhante que exija monitoramento terapêutico de INR dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento em estudo