PD-1 w połączeniu z chemioterapią adjuwantową i terapią przeciwnaczyniową w porównaniu z samą chemioterapią u pacjentów z operacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz formularz świadomej zgody (ICF)
2. Badacz ocenia, że ​​pacjent jest zdolny do przestrzegania postanowień protokołu
3. Kobiety w wieku 18-70 lat w momencie podpisania ICF
4. Ocena stanu fizycznego Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG): 0 lub 1
5. mieć potrójnie ujemnego raka piersi w stadium IIA-IIIIC z chirurgicznym leczeniem bez przerzutów: pT1-3N1-3M0
6. Wyniki histologiczne zapisane jako TNBC (ujemny status HER2, ER i PgR)
7. Odpowiednie wycięcie: pacjentki musiały przejść operację oszczędzającą pierś lub mastektomię/mastektomię oszczędzającą sutek.
8. Stopień zaawansowania patologicznego guza i przerzutów do węzłów chłonnych (IUCC/Joint American Committee on Cancer [UICC/AJCC], wydanie 8): Pacjenci poddawani ocenie stanu patologicznych węzłów chłonnych muszą przejść biopsję węzła wartowniczego (SLNB) i/lub rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych. Jak wspomniano powyżej, pacjenci z jednoczesną obustronną chorobą inwazyjną kwalifikują się tylko wtedy, gdy wszystkie obustronne zmiany inwazyjne zostaną potwierdzone badaniem histologicznym przez centralne laboratorium jako potrójnie ujemne zmiany i zakończono ocenę stopnia zaawansowania obustronnych patopatologicznych przerzutów do węzłów chłonnych. Odstęp między ostatnią operacją raka piersi (lub ostatnią operacją mającą na celu wyleczenie, jeśli wymagana jest dodatkowa resekcja raka piersi) a randomizacją nie powinien przekraczać 8 tygodni (56 dni).
9. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, które należy wykonać w ciągu 28 dni przed pierwszym leczeniem w ramach badania: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl (brak leczenia wspomagającego G-CSF w ciągu 2 tygodnie przed pierwszym dniem kursu 1); Liczba limfocytów ≥ 500 komórek/μl; Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/μl (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem kursu 1; hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,0 × ULN; Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta i poziomem bilirubiny w surowicy ≤ 3 × ULN mogą zostać przyjęci; Pacjenci nieotrzymujący leczenia przeciwzakrzepowego: INR lub aPTT ≤ 1,5 × ULN w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii; Dla pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii i stabilny INR, klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta), albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl
10. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (unikanie współżycia heteroseksualnego) lub przyjmowanie rocznego wskaźnika niepowodzeń przez co najmniej 5 miesięcy podczas leczenia i co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce SHR1210 (karrelizumabu) lub 6 miesięcy po ostatniej dawce paklitakselu lub doksorubicyny lub 12 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu, w zależności od tego, co nastąpi później < 1% antykoncepcji. Kobieta, która jest po menopauzie, ale jeszcze nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (menopauza trwa ≥ 12 kolejnych miesięcy, z innego powodu niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji (jajników i/lub histerektomii) jest uważana za płodną.
11. Mieć chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, protokołów leczenia, testów laboratoryjnych i innych procedur badawczych

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć historię inwazyjnego raka piersi
2. Guzy kliniczne T4 zgodnie z klasyfikacją przerzutów do węzłów chłonnych UICC/AJCC (wydanie 8), w tym zapalny rak piersi
3. W przypadku aktualnie zdiagnozowanego raka piersi, wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (np. terapia neoadjuwantowa lub terapia adiuwantowa) obejmuje między innymi chemioterapię, terapię anty-HER2 (np. trastuzumab emtanzyna, pertuzumab, lapatynib, neratynib lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej) , hormonoterapii lub przeciwnowotworowej RT, z wyjątkiem leczenia zaplanowanego w ramach tego warunku badania
4. Wcześniejsze leczenie antracyklinami lub taksanami z powodu dowolnego nowotworu złośliwego
5. Historia DCIS i/lub LCIS, leczenie raka piersi po tej samej stronie za pomocą terapii ogólnoustrojowej, terapii hormonalnej lub RT, a następnie raka inwazyjnego, pacjenci leczeni wyłącznie chirurgicznie DCIS/LCIS i/lub RT z powodu DCIS kontralateralnego mogą zostać włączeni do badania.
6. Przed randomizacją dysfunkcja krążeniowo-oddechowa spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów: wywiad NCI CTCAE v4.0 ≥3 objawowa zastoinowa niewydolność serca lub klasyfikacja wg standardu New York College of Cardiology (NYHA) ≥ II, dławica piersiowa wymagająca leków przeciwdławicowych, ciężkie zaburzenia rytmu serca nieleczone odpowiednia terapia medyczna, ciężkie zaburzenia przewodzenia lub klinicznie istotna wada zastawek, niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka (tj. częstoskurcz przedsionkowy z częstością spoczynkową >). 100/min, istotne komorowe zaburzenia rytmu [częstoskurcz komorowy] lub blok przedsionkowo-komorowy [AV] wysokiego stopnia [blok AV drugiego stopnia typu 2 lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia]), istotne objawy związane z dysfunkcją lewej komory, arytmią lub niedokrwienie mięśnia sercowego (stopień ≥2), zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 godzin przed randomizacją; z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe > 180 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg; zapis EKG wskazuje na zawał przezścienny; konieczna jest tlenoterapia
7. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed randomizacją, z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu, z wyjątkiem nowotworu złośliwego, który ma ulec wygojeniu po leczeniu (tj. odpowiednio leczony rak in situ lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry).
8. u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje alergiczne, reakcje alergiczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne; Znana jest nadwrażliwość na produkty biofarmaceutyczne wytwarzane przez komórki jajnika chomika chińskiego; Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu SHR1210 (karrelizumab); znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik paklitakselu (np. polioksyetylenowany olej rycynowy 35), cyklofosfamid lub preparaty doksorubicyny/epirubicyny; Znane są reakcje alergiczne lub nadwrażliwości na preparaty filgrastyny, pefistymu lub GM-CSF
9. Czy w przeszłości występowała aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienia rozsianego, z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, jeśli otrzymują stabilną dawkę terapii zastępczej hormonem tarczycy, Udział w tym badaniu jest możliwy. W badaniu mogą brać udział osoby z cukrzycą typu 1, które kontrolują poziom glukozy we krwi zgodnie ze schematem dawkowania insuliny. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem, u których występują tylko choroby skóry (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów powinni zostać wykluczeni), mogą uczestniczyć w tym badaniu, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących kryteriów: obszar pokryty wysypką powinien wynosić <10%. Choroba jest odpowiednio kontrolowana na początku badania i wymagana jest jedynie miejscowa terapia kortykosteroidami o małej sile działania. Nie było ostrego zaostrzenia choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy i nie wymaga leczenia psoralenem + promieniowaniem UV A, metotreksatem, retinoidami, lekami biologicznymi, doustnymi inhibitorami kalcyneuryny i wysoce aktywnymi lub doustnymi glikokortykosteroidami
10. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organiczne zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), na bazie leków. W tym badaniu mogą uczestniczyć pacjenci z zapaleniem płuc popromiennym (zwłóknieniem) w wywiadzie, u którego wykryto objawy czynnego zapalenia płuc podczas badania przesiewowego za pomocą tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
11. Niedrożność oddawania moczu
12. Aktywna gruźlica
13. Pacjenci z poważnymi infekcjami (w tym między innymi hospitalizowani z powodu powikłań infekcyjnych, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc), które wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, którzy otrzymali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i którzy otrzymywali profilaktyczną antybiotykoterapię (taką jak profilaktyka infekcji dróg moczowych lub profilaktyka przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
14. Istotny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, inny niż diagnoza, lub planowany poważny zabieg chirurgiczny w trakcie leczenia w ramach badania lub w ciągu 5 miesięcy od ostatniego SHR1210 (karrelizumab) lub famitinibu (dla pacjentów zrandomizowanych do grupy SHR1210 (karrelizumab)).
15. Przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
16. Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub oczekuje się, że będzie to wymagane podczas badania lub w ciągu 5 miesięcy od ostatniej dawki SHR1210 (karrelizumabu). Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie atenuowanych szczepionek aktywowanych przeciw grypie (np. FluMist®) przez 28 dni przed randomizacją, w trakcie leczenia lub 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki SHR1210 (karrelizumab) (pacjenci zrandomizowani do SHR1210 (karrelizumab)).
17. Wcześniejsza terapia agonistami CD137 lub immunologicznymi punktami kontrolnymi, w tym terapia terapeutycznymi przeciwciałami anty-CD40, anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
18. Otrzymał ogólnoustrojową terapię immunostymulującą (w tym między innymi interferon, interleukina-2) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub 5-krotności okresu półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
19. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi prednizon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu [anty-TNF] α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania lub oczekuje się, że ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna być wymagane w okresie badania, w przypadku pacjentów, którzy otrzymali krótkotrwałą, niskodawkową, systemową terapię immunosupresyjną (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), w porozumieniu z monitorującym i za zgodą monitorującego, Istnieje możliwość udziału w tym badaniu. Dozwolone jest stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące zajść w ciążę w okresie badania
21. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako: skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
22. Krwawienie, choroba zakrzepowa lub stosowanie antykoagulantu (np. warfaryny) lub podobnego leku wymagające monitorowania terapeutycznego INR w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku