Fáze II, otevřená studie dabrafenibu plus trametinib u pacientů s pokročilým solidním nádorem s mutací BRAF V600E nebo klinicky použitelnými změnami genu BRAF

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro vstup do studia:

1. Pacient, který souhlasil s účastí v hlavní pozorovací studii KOSMOS-II
2. 19 let nebo starší
3. Pacienti s pokročilým solidním nádorem s mutací BRAF V600 (s výjimkou mutovaného maligního melanomu BRAF V600E/K, nemalobuněčného karcinomu plic s mutací BRAF V600E a mutovaného kolorektálního karcinomu BRAF V600E)
4. Pacienti s jinými změnami genu BRAF, které KOSMOS MTB považuje za akceschopné
5. Progrese onemocnění po ≥ 1 předchozí linii systémové léčby a bez možnosti standardní léčby
6. Skóre stavu výkonu ECOG 0-2
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
8. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1
9. Schopnost užívat perorální léky
10. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů
11. Pacienti, kteří se dobrovolně rozhodli zúčastnit se po pochopení této klinické studie a podepsali písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeny ze vstupu do studie:

1. Předchozí léčba inhibitorem BRAF (včetně, ale bez omezení na uvedené, dabrafenib, vemurafenib, enkorafenib) nebo inhibitorem MEK (včetně, ale bez omezení, trametinibu, binimetinibu, selumetinibu, cobimetinibu) nebo inhibitorem ERK (včetně, ale bez omezení na uvedené, ravoxertinib, ulixertinib, CC-90003, MK-8353)
2. Anamnéza malignit s potvrzenou aktivující mutací RAS.
3. Přecitlivělost na aktivní složky a přísady hodnoceného přípravku.
4. Přítomnost jakékoli nevyřešené toxicity ≥2. stupně (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0) z předchozí protinádorové léčby v době zařazení. (S výjimkou toxicit, které nejsou klinicky významné, jako je alopecie, změna barvy kůže a neuropatie).
5. Jakákoli protinádorová léčba (lokální léčba, chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
6. Předchozí velký chirurgický zákrok méně než 14 dní před zařazením. Jakákoli AE související s operací musí být vyřešena před zařazením.
7. Předchozí radioterapie méně než 14 dní před zařazením, kromě ATC (radioterapie není povolena do 7 dnů před zařazením).
8. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. (Potenciálně vhodný je pacient s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu).
9. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu ≥ 3 měsíců nebo vyžadují kortikosteroidy.
10. Symptomatická nebo neléčená leptomeningeální nebo míšní komprese. Subjekty, které byly dříve léčeny pro tyto stavy, jsou asymptomatické a v současné době neužívají před zařazením kortikosteroidy.

11. Současné důkazy kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu
    • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce ≥ 480 ms
    • Klinicky významné nekontrolované arytmie
    • Mírné ztluštění chlopní dokumentované echokardiografií
    • Přítomnost intrakardiálních defibrilátorů
    • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), které vyžadovaly koronární angioplastiku nebo stentování do 6 měsíců před zařazením
    • Městnavé srdeční selhání ≥ Třída II podle definice New York Heart Association
12. Současný důkaz nebo anamnéza okluze retinální žíly
13. Těhotné nebo kojící ženy

14. Pacientky, které po celou dobu studie nesouhlasí s adekvátní antikoncepcí

    • Ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci* do 16 týdnů po posledním podání hodnoceného přípravku
    • Muži, kteří nepodstoupili vasektomii, musí souhlasit s použitím vhodné antikoncepce* a mají zakázáno poskytovat sperma po dobu až 16 týdnů po podání posledního hodnoceného přípravku * Vhodná antikoncepce: hormonální antikoncepce (subkutánní přípravky, injekce, perorální antikoncepce, atd.), nitroděložní tělíska (IUD, nitroděložní tělísko nebo IUS, nitroděložní systém), sterilizace vámi nebo vaším partnerem (vazektomie, podvázání vejcovodů atd.); Dvojité blokování (metoda, která využívá kombinaci metod blokování, jako je použití cervikálního uzávěru nebo antikoncepční membrány s mužským kondomem)

15. Aktivní infekce, jako je hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)

    • Pokud je HBsAg pozitivní a HBV DNA ≤ LLOQ, lze zvážit zařazení subjektu.
    • Pokud pacient s chronickou hepatitidou B, který je HBsAg pozitivní a HBV DNA pozitivní, užívá antivirotika déle než 3 měsíce, může být zařazení subjektu zváženo podle uvážení zkoušejícího.
    • Pokud je IgG anti-HBc pozitivní (anamnéza infekce HBV) a HBV DNA ≤ LLOQ, lze zvážit zařazení subjektu.
    • Pro anti-HCV Ab pozitivní a HCV RNA ≤ LLOQ lze zvážit zařazení subjektu.
16. Akutní/chronické lékařské nebo psychiatrické abnormality
17. Zkoušející soudí, že není vhodné se této studie účastnit z jiných důvodů.