Une étude ouverte de phase II sur le dabrafenib plus trametinib chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée présentant une mutation BRAF V600E ou des altérations du gène BRAF cliniquement exploitables

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour l'entrée à l'étude :

1. Patient ayant accepté de participer à l'étude d'observation principale KOSMOS-II
2. 19 ans ou plus
3. Patients atteints d'une tumeur solide avancée avec mutation BRAF V600 (à l'exclusion du mélanome malin avec mutation BRAF V600E/K, du cancer du poumon non à petites cellules avec mutation BRAF V600E et du cancer colorectal avec mutation BRAF V600E)
4. Patients présentant d'autres altérations du gène BRAF considérées comme pouvant donner lieu à une action par le KOSMOS MTB
5. Progression de la maladie après ≥ 1 ligne antérieure de traitement systémique et aucune option de traitement standard
6. Score de statut de performance ECOG 0-2
7. Espérance de vie > 3 mois
8. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST version 1.1
9. Capacité à prendre des médicaments par voie orale
10. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes
11. Patients ayant volontairement décidé de participer après avoir compris cet essai clinique et signé un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib) ou un inhibiteur de MEK (y compris, mais sans s'y limiter, trametinib, binimetinib, selumetinib, cobimetinib) ou un inhibiteur de ERK (y compris, mais sans s'y limiter, ravoxertinib, ulixertinib, CC-90003, MK-8353)
2. Antécédents de tumeurs malignes avec mutation RAS activatrice confirmée.
3. Hypersensibilité aux principes actifs et aux additifs du produit expérimental.
4. Présence de toute toxicité non résolue ≥Grade 2 (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0) d'un traitement anticancéreux antérieur au moment de l'inscription. (Sauf les toxicités qui ne sont pas cliniquement significatives telles que l'alopécie, la décoloration de la peau et la neuropathie).
5. Tout traitement anticancéreux (traitement local, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
6. Chirurgie majeure antérieure moins de 14 jours avant l'inscription. Tout EI lié à la chirurgie doit avoir été résolu avant l'inscription.
7. Radiothérapie antérieure moins de 14 jours avant l'inscription, sauf pour l'ATC (la radiothérapie n'est pas autorisée dans les 7 jours avant l'inscription).
8. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. (Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont potentiellement éligibles).
9. Présence de métastases du système nerveux central symptomatiques ou non traitées ou instables depuis ≥ 3 mois ou nécessitant des corticoïdes.
10. Compression leptoméningée ou médullaire symptomatique ou non traitée. Les sujets qui ont déjà été traités pour ces affections sont asymptomatiques et ne prennent actuellement pas de corticostéroïdes avant l'inscription, sont autorisés.

11. Preuve actuelle de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale
    • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett ≥ 480 msec
    • Arythmies non contrôlées cliniquement significatives
    • Épaississement valvulaire modéré documenté par échocardiographie
    • Présence de défibrillateurs intra-cardiaques
    • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable) nécessitant une angioplastie coronarienne ou un stenting dans les 6 mois précédant l'inscription
    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe II telle que définie par la New York Heart Association
12. Preuve actuelle ou antécédents d'occlusion veineuse rétinienne
13. Femmes enceintes ou allaitantes

14. Patients qui ne consentent pas à une contraception adéquate tout au long de la période d'étude

    • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace* jusqu'à 16 semaines après la dernière administration du produit expérimental
    • Les patients de sexe masculin qui n'ont pas subi de vasectomie doivent consentir à l'utilisation d'une contraception appropriée* et il leur est interdit de fournir du sperme jusqu'à 16 semaines après l'administration du dernier produit expérimental * Contraception appropriée : contraceptifs hormonaux (formules sous-cutanées, injections, contraceptifs oraux, etc.), des dispositifs intra-utérins (DIU, Intra Uterine Device ou IUS, Intra Uterine System), une stérilisation par vous ou votre partenaire (vasectomie, ligature des trompes, etc.) ; Double blocage (une méthode qui utilise une combinaison de méthodes de blocage, comme l'utilisation d'une cape cervicale ou d'un diaphragme contraceptif avec un préservatif masculin)

15. Infection active telle que l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

    • Pour HBsAg positif et ADN VHB ≤ LIQ, l'inscription du sujet peut être envisagée.
    • Si le patient atteint d'hépatite B chronique qui est positif pour l'AgHBs et l'ADN du VHB prend des médicaments antiviraux depuis plus de 3 mois, l'inscription du sujet peut être envisagée à la discrétion de l'investigateur.
    • Pour les IgG anti-HBc positifs (antécédents d'infection par le VHB) et ADN du VHB ≤ LIQ, l'inscription du sujet peut être envisagée.
    • Si l'Ac anti-VHC est positif et que l'ARN du VHC ≤ LIQ, l'inscription du sujet peut être envisagée.
16. Anomalies médicales ou psychiatriques aiguës/chroniques
17. L'investigateur juge qu'il n'est pas approprié de participer à cette étude pour d'autres raisons.