Uno studio di fase II in aperto su Dabrafenib più Trametinib in pazienti con tumore solido avanzato con mutazione BRAF V600E o alterazioni del gene BRAF clinicamente attuabili

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Paziente che ha accettato di partecipare allo studio di osservazione master KOSMOS-II
2. 19 anni o più
3. Pazienti con tumore solido avanzato con mutazione BRAF V600 (esclusi melanoma maligno con mutazione BRAF V600E/K, carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione BRAF V600E e carcinoma colorettale con mutazione BRAF V600E)
4. Pazienti con altre alterazioni del gene BRAF considerate perseguibili dal KOSMOS MTB
5. Progressione della malattia dopo ≥ 1 linea precedente di trattamento sistemico e nessuna opzione terapeutica standard
6. Punteggio del performance status ECOG 0-2
7. Aspettativa di vita > 3 mesi
8. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST versione 1.1
9. Capacità di assumere farmaci per via orale
10. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi
11. Pazienti che hanno deciso volontariamente di partecipare dopo aver compreso questo studio clinico e firmato un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Precedente trattamento con un inibitore di BRAF (incluso, ma non limitato a, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib) o un inibitore di MEK (incluso, ma non limitato a, trametinib, binimetinib, selumetinib, cobimetinib) o un inibitore di ERK (incluso, ma non limitato a, ravoxertinib, ulixertinib, CC-90003, MK-8353)
2. Storia di tumori maligni con mutazione RAS attivante confermata.
3. Ipersensibilità ai principi attivi e agli additivi del prodotto sperimentale.
4. Presenza di qualsiasi tossicità irrisolta ≥Grado 2 (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0) da precedente terapia antitumorale al momento dell'arruolamento. (Tranne le tossicità che non sono clinicamente significative come l'alopecia, lo scolorimento della pelle e la neuropatia).
5. Qualsiasi trattamento antitumorale (trattamento locale, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. - Precedente intervento chirurgico maggiore meno di 14 giorni prima dell'arruolamento. Qualsiasi evento avverso correlato alla chirurgia deve essere stato risolto prima dell'arruolamento.
7. Precedente radioterapia meno di 14 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione di ATC (la radioterapia non è consentita entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
8. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. (Il paziente con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo è potenzialmente idoneo).
9. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate o non stabili per ≥3 mesi o che richiedono corticosteroidi.
10. Compressione leptomeningea o del midollo spinale sintomatica o non trattata. I soggetti che sono stati precedentemente trattati per queste condizioni sono asintomatici e attualmente non è consentito assumere corticosteroidi prima dell'arruolamento.

11. Prove attuali di rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale
    • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett ≥ 480 msec
    • Aritmie non controllate clinicamente significative
    • Moderato ispessimento valvolare documentato dall'ecocardiografia
    • Presenza di defibrillatori intracardiaci
    • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile) che hanno richiesto angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    • Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association
12. Prove attuali o anamnesi di occlusione della vena retinica
13. Donne in gravidanza o in allattamento

14. Pazienti che non acconsentono a un'adeguata contraccezione durante il periodo di studio

    • Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace* fino a 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del prodotto sperimentale
    • I pazienti di sesso maschile che non sono stati sottoposti a vasectomia devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi appropriati* e non possono fornire sperma fino a 16 settimane dopo la somministrazione dell'ultimo prodotto sperimentale * Contraccezione appropriata: contraccettivi ormonali (formule sottocutanee, iniezioni, contraccettivi orali, ecc.), dispositivi intrauterini (IUD, Intra Uterine Device o IUS, Intra Uterine System), sterilizzazione da parte tua o del tuo partner (vasectomia, legatura delle tube, ecc.); Doppio blocco (un metodo che utilizza una combinazione di metodi di blocco, come l'uso di un cappuccio cervicale o di un diaframma contraccettivo con un preservativo maschile)

15. Infezione attiva come epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

    • Se HBsAg è positivo e HBV DNA ≤ LLOQ, si può prendere in considerazione l'arruolamento del soggetto.
    • Se il paziente con epatite cronica B che è HBsAg positivo e HBV DNA positivo ha assunto farmaci antivirali per più di 3 mesi, l'arruolamento del soggetto può essere considerato a discrezione dello sperimentatore.
    • Per IgG anti-HBc è positivo (una storia di infezione da HBV) e HBV DNA ≤ LLOQ, si può prendere in considerazione l'arruolamento del soggetto.
    • Se Anti-HCV Ab è positivo e HCV RNA ≤ LLOQ, si può prendere in considerazione l'arruolamento del soggetto.
16. Anomalie mediche o psichiatriche acute/croniche
17. Il ricercatore ritiene che non sia appropriato partecipare a questo studio per altri motivi.