Eine offene Phase-II-Studie zu Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Tumor mit BRAF-V600E-Mutation oder klinisch umsetzbaren BRAF-Genveränderungen

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien für die Zulassung zum Studium erfüllen:

1. Patient, der der Teilnahme an der KOSMOS-II-Master-Beobachtungsstudie zugestimmt hat
2. 19 Jahre oder älter
3. Patienten mit BRAF V600-mutiertem fortgeschrittenen soliden Tumor (ausgenommen BRAF V600E/K-mutiertes malignes Melanom, BRAF V600E-mutierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und BRAF V600E-mutierter kolorektaler Krebs)
4. Patienten mit anderen BRAF-Genveränderungen, die vom KOSMOS MTB als umsetzbar erachtet werden
5. Krankheitsprogression nach ≥ 1 vorherigen systemischen Behandlungslinien und ohne Standardbehandlungsoption
6. ECOG-Leistungsstatuswert 0-2
7. Lebenserwartung > 3 Monate
8. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1
9. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
10. Ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion
11. Patienten, die sich freiwillig für die Teilnahme entschieden haben, nachdem sie diese klinische Studie verstanden und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib) oder MEK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trametinib, Binimetinib, Selumetinib, Cobimetinib) oder ERK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ravoxertinib, Ulixertinib, CC-90003, MK-8353)
2. Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation.
3. Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe und Zusatzstoffe des Prüfpräparats.
4. Vorliegen einer ungelösten Toxizität ≥Grad 2 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0) aus einer früheren Krebstherapie zum Zeitpunkt der Einschreibung. (Ausgenommen Toxizitäten, die klinisch nicht signifikant sind, wie Alopezie, Hautverfärbung und Neuropathie).
5. Jegliche Krebsbehandlung (lokale Behandlung, Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Vorherige größere Operation weniger als 14 Tage vor der Einschreibung. Alle chirurgischen Nebenwirkungen müssen vor der Einschreibung behoben sein.
7. Vorherige Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor der Einschreibung, außer bei ATC (Strahlentherapie ist innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung nicht zulässig).
8. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. (Potenziell teilnahmeberechtigt sind Patienten mit vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom.)
9. Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem, die symptomatisch oder unbehandelt sind oder seit ≥3 Monaten nicht stabil sind oder Kortikosteroide erfordern.
10. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Rückenmarkskompression. Probanden, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden, sind asymptomatisch und dürfen derzeit vor der Einschreibung keine Kortikosteroide einnehmen.

11. Aktuelle Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich einer der folgenden:

    • Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
    • QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel ≥ 480 ms
    • Klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien
    • Mäßige Klappenverdickung, dokumentiert durch Echokardiographie
    • Vorhandensein von intrakardialen Defibrillatoren
    • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris), die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine Koronarangioplastie oder einen Stenting erforderten
    • Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association
12. Aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses
13. Schwangere oder stillende Frauen

14. Patienten, die während des gesamten Studienzeitraums einer angemessenen Empfängnisverhütung nicht zustimmen

    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten bis 16 Wochen nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats eine wirksame Verhütungsmethode* anwenden
    • Männliche Patienten, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen der Anwendung einer geeigneten Empfängnisverhütung* zustimmen und dürfen bis zu 16 Wochen nach Verabreichung des letzten Prüfpräparats kein Sperma abgeben. * Geeignete Empfängnisverhütung: hormonelle Kontrazeptiva (subkutane Formeln, Injektionen, orale Kontrazeptiva, usw.), Intrauterinpessare (IUP, Intra Uterine Device oder IUS, Intra Uterine System), Sterilisation durch Sie oder Ihren Partner (Vasektomie, Tubenligatur usw.); Doppelblockierung (eine Methode, die eine Kombination von Blockierungsmethoden verwendet, z. B. die Verwendung einer Gebärmutterhalskappe oder eines empfängnisverhütenden Diaphragmas mit einem Kondom für den Mann)

15. Aktive Infektion wie Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV)

    • Wenn HBsAg positiv ist und HBV-DNA ≤ LLOQ, kann die Einschreibung des Probanden in Betracht gezogen werden.
    • Wenn der Patient mit chronischer Hepatitis B, der HBsAg-positiv und HBV-DNA-positiv ist, seit mehr als 3 Monaten antivirale Medikamente einnimmt, kann die Aufnahme des Probanden nach Ermessen des Prüfers in Betracht gezogen werden.
    • Wenn IgG-Anti-HBc positiv ist (HBV-Infektion in der Vorgeschichte) und HBV-DNA ≤ LLOQ, kann die Einschreibung des Probanden in Betracht gezogen werden.
    • Wenn der Anti-HCV-Ab positiv ist und die HCV-RNA ≤ LLOQ ist, kann die Einschreibung des Probanden in Betracht gezogen werden.
16. Akute/chronische medizinische oder psychiatrische Anomalien
17. Der Prüfer kommt zu dem Schluss, dass die Teilnahme an dieser Studie aus anderen Gründen nicht angemessen ist.