Studie XY0206 versus záchranná chemoterapie u pacientů s relapsem nebo refrakterní AML s mutací FLT3-ITD

Kritéria pro zařazení:

1. Věk≥18 let.
2. Subjekt má diagnózu primární AML nebo AML sekundární k myelodysplastickému syndromu (MDS) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), jak bylo stanoveno patologickým přezkoumáním v ošetřujícím ústavu.

3. Subjekt je refrakterní nebo relabuje po předchozí léčbě AML (s transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo bez ní):

   • Pokročilý relaps po terapii AML první linie je definován jako: pacienti dosáhli CR/CRi/CRp po léčbě první linie a po 12 měsících relabovali s hematologickým relapsem;
   • Pacienti s relabující/refrakterní AML.
   • Refrakterní na terapii AML první linie je definován jako: pacient nedosáhl CR/CRh/CRi/CRp/MLFS při počáteční terapii. Subjekt způsobilý pro standardní terapii musí dostat alespoň 1 cyklus indukčního bloku obsahujícího antracykliny ve standardní dávce pro zvolený indukční režim. Subjekt, který není způsobilý pro standardní terapii, musí podstoupit alespoň 1 úplný blok indukční terapie, který je považován za optimální volbu terapie k navození remise u tohoto subjektu.
   • Časný relaps: Recidiva do 12 měsíců po konsolidační terapii po dosažení CRMRD-/CR/CRh/CRi/CRp/MLFS.
   • Recidiva po 12 měsících, ale nereakce na konvenční chemoterapii po dosažení CRMRD-/CR/CRh/CRi/CRp/MLFS.
   • Druhý nebo další relaps.
   • U pacientů, kteří netolerují intenzivní chemoterapii, dochází během kontinuální léčby léky s nízkou intenzitou k progresi onemocnění.
   • Přetrvávání extramedulární leukémie.
4. Pacient je pozitivní na mutaci FLT3-ITD v kostní dřeni nebo plné krvi.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Očekávané přežití ≥12 týdnů.

7. Pacient musí splňovat následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min.
   • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin v séru (TBL) ≤ 1,5 x ULN.
   • Interval Fridericiiho vzorce pro korekci srdeční frekvence (QTcF) ≤480 ms.
8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku. Pacientky ve fertilním věku a muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci po zařazení, během období léčby, a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku.
9. Subjekt by měl být ochoten poskytnout důkaz o platné diagnóze před léčbou nebo podstoupit punkci kostní dřeně nebo biopsii za účelem diagnózy a po léčbě by měl podstoupit punkci nebo biopsii kostní dřeně pro hodnocení účinnosti.
10. Pacienti se dobrovolně zúčastnili této studie a podepsali informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientovi byla diagnostikována akutní promyelocytární leukémie (APL) nebo BCR-ABL-pozitivní leukémie (chronická myeloidní leukémie v blastické krizi).
2. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu (včetně živé atenuované vakcíny) během 4 týdnů před randomizací a/nebo plánovali dostat živou vakcínu po zařazení.
3. Přítomnost mutace FLT3-TKD.
4. U pacientů dříve selhala adekvátní léčba inhibitory FLT3.
5. AML s leukémií centrálního nervového systému.
6. Pacient má AML sekundární po předchozí chemoterapii pro jiné novotvary, kromě MDS.
7. Pacienti s jinými zhoubnými nádory v minulosti nebo současnosti, pokud doba přežití bez onemocnění ≥ 5 let. Nemelaninový karcinom kůže, karcinom in situ nebo cervikální intraepiteliální neoplastické léze s dokončenou radikální léčbou (bez ohledu na přežití bez onemocnění) a subjekty s rakovinou prostaty omezenou na prostatu a bez známek recidivy nebo progrese onemocnění, pokud zahájili hormonální léčbu nebo podstoupili chirurgický zákrok k odstranění malignity nebo podstoupili radikální radioterapii, budou způsobilí pro studii.

8. Podmínky předběžného ošetření:

   • Pacienti, kteří dostali transplantaci hematopoetických kmenových buněk během 2 měsíců před zařazením, nebo kteří mají klinicky významnou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo užívající systémové kortizoloidy pro GVHD.
   • Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, biologickou léčbu, cílenou protinádorovou léčbu do 14 dnů před prvním užitím léku v této studii nebo do 5 poločasů léku, nebo radiační terapii do 28 dnů.
   • Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií a dostali zkušební léky do 28 dnů po první studijní dávce.
   • Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů po první studijní dávce nebo byli vysazeni, aby vyžadovali velký chirurgický zákrok během studijní léčby.

9. Stavy souběžných onemocnění:

   • Pacienti jsou pozitivní na povrchový antigen nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B a HBV DNA ≥ 2000 IU/ml nebo 1×104 kopií/ml.
   • Pacienti mají pozitivní aktivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a kvantifikace HCV-RNA je v každém centru nad horní hranicí normálu.
   • Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
   • Pacient má klinicky zjevné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků (jako je neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce atd.), pacienti s totální gastrektomií nebo velkou gastrektomií (Billroth II), pacienti s jasnou sklon ke gastrointestinálnímu krvácení nebo velké gastrointestinální krvácení, které zkoušející považuje za možné.
   • Pacient má v anamnéze nekontrolovanou epilepsii.
   • Pacient má nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg nebo diastolický tlak vyšší než 100 mmHg, a to i přes optimální léčbu a optimální měření.
   • Pacient má během screeningu klinicky významné abnormální indikátory sérové ​​lipázy nebo amylázy.
   • Pacient má refrakterní nezvladatelnou hypokalémii nebo hypomagnezémii.
   • Pacient má klinicky významnou abnormalitu koagulačního profilu, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), hemofilie.
   • Pacient má městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo pacient s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram provedený do 1 měsíce před vstupem do studie nevede k nálezu v levé komoře ejekční frakce, která je ≥ 45 %.
   • Pacienti s atrioventrikulární blokádou druhého stupně (Mobitz II) nebo třetího stupně (kromě pacientů, kteří používají kardiostimulátor) nebo kompletní blokádou levého raménka.
   • Pacienti s novými klinicky významnými arytmiemi (s výjimkou sinusové tachykardie způsobené anémií, infekcí a AML) nebo pacienti s předchozími arytmiemi, které vyžadují dlouhodobé užívání léků s účinky prodlužujícími QT interval.
   • Pacienti s některým z následujících onemocnění během 6 měsíců před randomizací: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, pacienti podstupující implantaci CABG nebo periferního arteriálního bypassu, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhody (včetně mozkového krvácení a mozkového infarktu atd.), Hluboká žilní trombóza (kromě hluboké žilní trombózy v důsledku katetrizace PICC), plicní embolie a další onemocnění, která výzkumník považuje za nevhodné se této studie zúčastnit.
   • Pacienti s diagnostikovaným nebo suspektním syndromem dlouhého QT při screeningu (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT).
   • Pacient má aktivní nekontrolovanou infekci.
   • Pacient má těžké nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny.
   • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
   • Pacienti nejsou podle názoru výzkumníka vhodní pro studii.