Uno studio su XY0206 rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazione FLT3-ITD

Criterio di inclusione:

1. Età≥18 anni.
2. - Il soggetto ha una diagnosi di AML primaria o AML secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) determinata dalla revisione patologica presso l'istituto di cura.

3. Il soggetto è refrattario o recidivo dopo una precedente terapia per LMA (con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche):

   • La recidiva avanzata dopo la terapia di prima linea per LMA è definita come: i pazienti hanno raggiunto CR/CRi/CRp dopo il trattamento di prima linea e hanno avuto una recidiva dopo 12 mesi con recidiva ematologica;
   • Pazienti con LMA recidivata/refrattaria.
   • Si definisce refrattario alla terapia antiriciclaggio di prima linea: il paziente non ha raggiunto CR/CRh/CRi/CRp/MLFS durante la terapia iniziale. Un soggetto idoneo alla terapia standard deve ricevere almeno 1 ciclo di un blocco di induzione contenente antracicline a dose standard per il regime di induzione selezionato. Un soggetto non idoneo alla terapia standard deve aver ricevuto almeno 1 blocco completo della terapia di induzione vista come la scelta ottimale della terapia per indurre la remissione per questo soggetto.
   • Recidiva precoce: recidiva entro 12 mesi dalla terapia di consolidamento dopo aver raggiunto CRMRD-/CR/CRh/CRi/CRp/MLFS.
   • Recidiva dopo 12 mesi ma mancata risposta alla chemioterapia convenzionale dopo aver raggiunto CRMRD-/CR/CRh/CRi/CRp/MLFS.
   • Seconda o più ricaduta.
   • I pazienti che non possono tollerare la chemioterapia intensiva sviluppano una progressione della malattia durante il trattamento continuo con farmaci a bassa intensità.
   • Persistenza della leucemia extramidollare.
4. Il paziente è positivo per la mutazione FLT3-ITD nel midollo osseo o nel sangue intero.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.

7. Il paziente deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o una velocità di filtrazione glomerulare stimata di ≥50 ml/min.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sieriche ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale sierica (TBL) ≤ 1,5 x ULN.
   • Intervallo della formula di correzione della frequenza cardiaca (QTcF) di Fridericia ≤480 msec.
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i maschi devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento, e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
9. Il soggetto dovrebbe essere disposto a fornire prove di una diagnosi valida prima del trattamento o sottoporsi a puntura o biopsia del midollo osseo per la diagnosi e ricevere puntura o biopsia del midollo osseo per la valutazione dell'efficacia dopo il trattamento.
10. I pazienti si sono offerti volontari per partecipare a questo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è stato diagnosticato come leucemia promielocitica acuta (APL) o leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mieloide cronica in crisi blastica).
2. Pazienti che hanno ricevuto il vaccino vivo (incluso il vaccino vivo attenuato) entro 4 settimane prima della randomizzazione e/o che prevedevano di ricevere il vaccino vivo dopo l'arruolamento.
3. Presenza di mutazione FLT3-TKD.
4. I pazienti avevano precedentemente fallito un trattamento adeguato con inibitori FLT3.
5. AML con leucemia del sistema nervoso centrale.
6. Il paziente ha una leucemia mieloide acuta secondaria a precedente chemioterapia per altre neoplasie, ad eccezione della sindrome mielodisplastica.
7. Pazienti con altri tumori maligni pregressi o presenti, a meno che il periodo di sopravvivenza libera da malattia sia ≥5 anni. Tumore cutaneo non melaninico, carcinoma in situ o lesioni neoplastiche intraepiteliali cervicali con trattamento radicale completato (indipendentemente dalla sopravvivenza libera da malattia) e soggetti con carcinoma prostatico confinato alla prostata e senza evidenza di recidiva o progressione della malattia, se hanno iniziato la terapia ormonale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico per rimuovere il tumore maligno o sono stati sottoposti a radioterapia radicale,saranno ammissibili allo studio.

8. Condizioni di trattamento preliminare:

   • Pazienti che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei 2 mesi precedenti l'arruolamento, o che hanno una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa o che ricevono cortisoloidi sistemici per GVHD.
   • Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia biologica, terapia antitumorale mirata entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in questo studio o entro 5 emivite del farmaco o radioterapia entro 28 giorni.
   • Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici e hanno ricevuto farmaci sperimentali entro 28 giorni dalla prima dose dello studio.
   • - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni dalla prima dose dello studio o che hanno subito un intervento chirurgico importante durante il trattamento in studio.

9. Condizioni di malattia concomitanti:

   • I pazienti sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o agli anticorpi core e HBV DNA ≥2000IU/mL o 1×104 copie/mL.
   • I pazienti sono positivi agli anticorpi attivi del virus dell'epatite C (HCV) e la quantificazione dell'RNA dell'HCV è superiore al limite superiore della norma in ciascun centro.
   • Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
   • Pazienti con anomalie gastrointestinali clinicamente evidenti che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento di farmaci (come incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.), pazienti con gastrectomia totale o gastrectomia maggiore (Billroth II), pazienti con una chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale o sanguinamento gastrointestinale maggiore considerato possibile dallo sperimentatore.
   • Il paziente ha una storia di epilessia incontrollata.
   • Il paziente ha ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o pressione diastolica superiore a 100 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale e una misurazione ottimale.
   • Il paziente presenta indicatori di lipasi sierica o amilasi anormali clinicamente significativi durante lo screening.
   • Il paziente ha ipokaliemia o ipomagnesemia intrattabile refrattaria.
   • Il paziente ha un'anomalia clinicamente significativa del profilo della coagulazione, come la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), l'emofilia.
   • - Paziente con insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA) o paziente con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening eseguito entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio risulti in un ventricolo sinistro frazione di eiezione ≥ 45%.
   • Pazienti con malattia da blocco atrioventricolare di secondo grado (Mobitz II) o terzo grado (eccetto per i pazienti portatori di pacemaker) o blocco di branca sinistro completo.
   • Pazienti con nuove aritmie clinicamente significative (ad eccezione della tachicardia sinusale causata da anemia, infezione e AML) o pazienti con precedenti aritmie che richiedono l'uso a lungo termine di farmaci con effetti di prolungamento dell'intervallo QT.
   • Pazienti con una qualsiasi delle seguenti malattie nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: infarto miocardico, angina pectoris instabile, pazienti sottoposti a CABG o impianto di bypass dell'arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia, eventi cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale e infarto cerebrale, ecc.), Trombosi venosa profonda (ad eccezione della trombosi venosa profonda dovuta a cateterismo PICC), embolia polmonare e altre malattie che il ricercatore ritiene inappropriate per partecipare a questo studio.
   • Pazienti con diagnosi o sospetta sindrome del QT lungo allo screening (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo).
   • Il paziente ha un'infezione attiva non controllata.
   • Il paziente ha gravi ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture.
   • Donne in gravidanza o allattamento.
   • I pazienti non sono idonei per lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.