Modulace adenosinové signalizace a inhibice imunitního kontrolního bodu s hormonálně senzitivním oligometastatickým karcinomem prostaty (SBRT-AMICO)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
2. Primární nádor rakoviny prostaty pacienta léčený chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním (+/- ADT).
3. Pacienti musí mít jeden až tři asymptomatické metastatické nádory kostí nebo měkkých tkání, které se vyvinuly v předchozích 6 měsících a mají velikost < 5 cm nebo < 250 cm3.
4. Prostatický specifický antigen (PSA) > 1 ng/ml, ale < 50 ng/ml
5. Doba zdvojnásobení PSA (PSADT) < 15 měsíců (při použití všech dostupných hodnot PSA od doby relapsu)
6. Testosteron > 125 ng/ml
7. Věk ≥18 let.
8. Pacient musí mít očekávanou délku života > 12 měsíců.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • leukocyty ≥3 000/mcL
    • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
    • krevní destičky ≥100 000/mcl
    • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
    • aspartáttransamináza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT))/alanintransamináza (ALT)(sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) ) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálního kreatininu, v rámci normálních ústavních limitů

11. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci, která zahrnuje používání kondomu. Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchidektomií. Partnerka je považována za ženu v plodném věku (WOCBP) po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní.

    • Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.
    • Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné.

    Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří:

    • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální
    • Pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční, implantovatelná
    • Nitroděložní tělísko
    • Intrauterinní systém uvolňující hormony
    • Chirurgická sterilizace
    • Mužský účastník je vazektomizován (s doloženým lékařským potvrzením o chirurgickém úspěchu) a je jediným sexuálním partnerem účastníka WOCBP
    • Partnerka mužského účastníka podstoupila oboustrannou tubární ligaci
    • Úplná sexuální abstinence definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.
12. Mužští účastníci by se měli zdržet darování spermatu po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaných léků.
13. Pacient musí mít schopnost rozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient nemusí mít předchozí systémovou terapii, s výjimkou androgenní deprivační terapie (ADT) spojené s léčbou primárního nádoru prostaty nebo se záchrannou radiační terapií. ADT nemohlo trvat déle než 6 měsíců a muselo k němu dojít dříve než 6 měsíců před časem zápisu.
2. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
3. Komprese míchy nebo hrozící komprese míchy.
4. Plicní a/nebo jaterní metastázy > 1,0 cm v největším rozměru.
5. Anamnéza malignity jiné než rakovina prostaty během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je nemelanomový karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ.
6. Použití jiných zkoumaných látek nebo léčebného protokolu.
7. Pro studii je vhodná léčba terapeutickými perorálními nebo intravenózními (IV) antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby s výjimkou pacientů, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
8. Neschopnost spolknout léky.
9. Malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
10. Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
11. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.
12. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
13. Pozitivní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu. Pacienti mohou být způsobilí, pokud mají pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA na virus hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV bude proveden pouze u účastníků, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb. Vzhledem k bezpečnostním obavám souvisejícím s aktivací viru, rozvojem sekundární malignity a také potenciálem zvýšené toxicity související s léčbou nesmějí způsobilí účastníci mít při screeningu známky chronické virové infekce.

14. Vzhledem k potenciálnímu riziku lékových interakcí s etrumadenantem nesměli účastníci mít:

    1. Perorální léčba silnými inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) (např. cyklosporin A, eltrombopag) nebo substráty BRCP s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. prazosin, rosuvastatin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva léku (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
    2. Perorální léčba silnými inhibitory substrátů P-glykoproteinu (P-gp) (např. itrakonazol, chinidin, verapamil, dronedaron, ranolazin) nebo P-gp s úzkým terapeutickým oknem, podávané perorálně (např. digoxin) během 4 týdnů nebo 5 poločasy eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
    3. Léčba známými silnými induktory CYP3A4 (např. rifampinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory CYP3A4 (např. 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
    4. Léčba známými silnými UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) inhibitorů UGT1A1, 1A4, 1A9 a 2B4 (např. atazanavir) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.
    5. Léčba známými citlivými substráty BSEP během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.
    6. Léčba známými citlivými substráty OCT2 během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.
    7. Léčba známými citlivými substráty MATE1 během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.
15. Imunosuprese (např. transplantace pevného orgánu při imunosupresi).
16. Žádný známý HIV nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).
17. Aktivní autoimunitní onemocnění.
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
19. Neschopnost ležet naplocho a tolerovat simulační studii na počítačové tomografii (CT) a stereotaktickou tělesnou radioterapii řízenou oligometastázami (SBRT).
20. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním chorobám do 28 dnů od první dávky hodnocených přípravků.
21. Odmítnutí podepsat informovaný souhlas.