Modulacja sygnalizacji adenozyny i hamowanie immunologicznego punktu kontrolnego z wrażliwym na hormony skąpoprzerzutowym rakiem prostaty (SBRT-AMICO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie gruczolakoraka gruczołu krokowego.
2. Pierwotny nowotwór prostaty pacjenta leczony chirurgicznie i/lub radioterapią (+/- ADT).
3. Pacjenci muszą mieć od jednego do trzech bezobjawowych guzów z przerzutami do kości lub tkanek miękkich, które rozwinęły się w ciągu ostatnich 6 miesięcy, o objętości < 5 cm lub < 250 cm3.
4. Specyficzny antygen prostaty (PSA) > 1 ng/ml, ale < 50 ng/ml
5. Czas podwojenia PSA (PSADT) < 15 miesięcy (przy użyciu wszystkich dostępnych wartości PSA od czasu nawrotu)
6. Testosteron > 125 ng/ml
7. Wiek ≥18 lat.
8. Pacjent musi mieć oczekiwaną długość życia > 12 miesięcy.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • leukocyty ≥3000/ml
    • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
    • płytki krwi ≥100 000/ml
    • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
    • transaminaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT))/transaminaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy) ≤2,5 × górna granica normy kreatyniny w placówce, w granicach normy

11. Uczestnicy płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym zobowiązani są do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych, w tym stosowania prezerwatyw. Mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale bezpłodny po obustronnej orchidektomii. Partnerka jest uważana za kobietę w wieku rozrodczym (WOCBP) po pierwszej miesiączce i aż do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna.

    • Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.
    • Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.

    Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należą:

    • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna
    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca tylko progestagen związana z hamowaniem owulacji: doustna, w postaci iniekcji, wszczepiana
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
    • Sterylizacja chirurgiczna
    • Uczestnik płci męskiej jest po wazektomii (z udokumentowanym medycznym potwierdzeniem powodzenia operacji) i jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika WOCBP
    • Partnerka uczestnika płci męskiej przeszła obustronne podwiązanie jajowodów
    • Całkowita abstynencja seksualna zdefiniowana jako powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.
12. Mężczyźni powinni powstrzymać się od oddawania nasienia przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
13. Pacjent musi mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent mógł nie być wcześniej leczony systemowo, z wyjątkiem terapii deprywacji androgenów (ADT) związanej z leczeniem pierwotnego guza gruczołu krokowego lub radioterapią ratunkową. ADT nie może trwać dłużej niż 6 miesięcy i musi mieć miejsce wcześniej niż 6 miesięcy przed datą rejestracji.
2. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego.
4. Przerzuty do płuc i/lub wątroby > 1,0 cm w największym wymiarze.
5. Historia nowotworu złośliwego innego niż rak prostaty w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ.
6. Stosowanie innych środków badawczych lub protokołu leczenia.
7. Do badania kwalifikuje się leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
8. Niemożność połknięcia leków.
9. Stan złego wchłaniania, który zmienia wchłanianie leków podawanych doustnie.
10. Krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3. w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
12. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
13. Dodatni całkowity wynik testu na przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego. Pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV zostanie przeprowadzony tylko dla uczestników z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb. Ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z aktywacją wirusa, rozwojem wtórnego nowotworu złośliwego, a także potencjalną toksycznością związaną z leczeniem, kwalifikujący się uczestnicy nie mogą mieć dowodów na przewlekłą infekcję wirusową podczas badania przesiewowego.

14. Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji lekowych z etrumadenantem uczestnicy nie mogli mieć:

    1. Leczenie doustne silnymi inhibitorami białka oporności raka piersi (BCRP) (np. cyklosporyna A, eltrombopag) lub substratami BRCP o wąskim oknie terapeutycznym, podawane doustnie (np. prazosyna, rozuwastatyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    2. Leczenie doustne silnymi inhibitorami substratów glikoproteiny P (P-gp) (np. itrakonazol, chinidyna, werapamil, dronedaron, ranolazyna) lub P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, podawane doustnie (np. digoksyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okres półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    3. Leczenie znanymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i dziurawcem) lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telitromycyną i worykonazolem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    4. Leczenie znanymi silnymi UDP-glukuronozylotransferazami (UGT) inhibitorów UGT1A1, 1A4, 1A9 i 2B4 (np. atazanawirem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    5. Leczenie znanymi wrażliwymi substratami BSEP w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    6. Leczenie znanymi wrażliwymi substratami OCT2 w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    7. Leczenie znanymi wrażliwymi substratami MATE1 w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
15. Immunosupresja (np. przeszczep narządu miąższowego przy immunosupresji).
16. Brak znanego wirusa HIV lub aktywnego z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
17. Aktywna choroba autoimmunologiczna.
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
19. Niemożność leżenia płasko w celu tolerowania badania symulacyjnego tomografii komputerowej (CT) i stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) ukierunkowanej na skąpe przerzuty.
20. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanych produktów.
21. Odmowa podpisania świadomej zgody.