Adenosin-Signalmodulation und Immun-Checkpoint-Hemmung bei hormonsensitivem oligometastatischem Prostatakrebs (SBRT-AMICO)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata haben.
2. Der primäre Prostatakrebstumor des Patienten wurde mit einer Operation und/oder Bestrahlung (+/- ADT) behandelt.
3. Die Patienten müssen ein bis drei asymptomatische metastatische Tumoren des Knochens oder des Weichgewebes haben, die sich in den letzten 6 Monaten entwickelt haben und < 5 cm oder < 250 cm3 groß sind.
4. Prostataspezifisches Antigen (PSA) > 1 ng/ml, aber < 50 ng/ml
5. PSA-Verdoppelungszeit (PSADT) < 15 Monate (unter Verwendung aller verfügbaren PSA-Werte ab dem Zeitpunkt des Rückfalls)
6. Testosteron > 125 ng/ml
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Der Patient muss eine Lebenserwartung von > 12 Monaten haben.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

    • Leukozyten ≥3.000/mcL
    • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
    • Blutplättchen ≥100.000/mcL
    • Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
    • Aspartat-Transaminase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT))/Alanin-Transaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des normalen Kreatinins, innerhalb normaler institutioneller Grenzen

11. Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden, zu denen auch die Verwendung von Kondomen gehört. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch eine beidseitige Orchidektomie dauerhaft unfruchtbar. Eine Partnerin gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist.

    • Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie.
    • Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus.

    Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören:

    • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal, transdermal
    • Nur Gestagen. Hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar
    • Intrauterinpessar
    • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem
    • Chirurgische Sterilisation
    • Der männliche Teilnehmer wird einer Vasektomie unterzogen (mit dokumentierter medizinischer Bestätigung des chirurgischen Erfolgs) und ist der einzige Sexualpartner des WOCBP-Teilnehmers
    • Die Partnerin des männlichen Teilnehmers hat sich einer bilateralen Tubenligatur unterzogen
    • Vollständige sexuelle Abstinenz ist definiert als das Unterlassen heterosexuellen Geschlechtsverkehrs während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.
12. Männliche Teilnehmer sollten 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente auf eine Samenspende verzichten.
13. Der Patient muss über die Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft verfügen, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hatte möglicherweise zuvor keine systemische Therapie erhalten, mit Ausnahme einer Androgendeprivationstherapie (ADT) im Zusammenhang mit der Behandlung des primären Prostatatumors oder einer Salvage-Strahlentherapie. Die Dauer der ADT darf 6 Monate nicht überschreiten und muss mehr als 6 Monate vor dem Zeitpunkt der Einschreibung stattgefunden haben.
2. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden.
3. Kompression des Rückenmarks oder drohende Kompression des Rückenmarks.
4. Lungen- und/oder Lebermetastasen > 1,0 cm in der größten Ausdehnung.
5. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. nicht-melanozytäres Hautkarzinom oder duktales Carcinoma in situ.
6. Verwendung anderer Prüfpräparate oder Behandlungsprotokolle.
7. Eine Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist für die Studie geeignet, mit Ausnahme von Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
8. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken.
9. Malabsorptionszustand, der die Absorption oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen würde.
10. Blutung oder Blutungsereignis Grad ≥ 3 innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
12. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
13. Positiver Test auf Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening. Patienten können berechtigt sein, wenn beim Screening ein positiver Gesamt-HBcAb-Test und anschließend ein negativer DNA-Test auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) vorliegt. Der HBV-Test wird nur bei Teilnehmern durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben. Aufgrund von Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Virusaktivierung, der Entwicklung eines sekundären Malignoms sowie der Möglichkeit einer erhöhten behandlungsbedingten Toxizität dürfen teilnahmeberechtigte Teilnehmer beim Screening keine Hinweise auf eine chronische Virusinfektion haben.

14. Aufgrund des potenziellen Risikos von Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant dürfen die Teilnehmer Folgendes nicht gehabt haben:

    1. Orale Behandlung mit starken Inhibitoren des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) (z. B. Cyclosporin A, Eltrombopag) oder BRCP-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
    2. Orale Behandlung mit starken Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp)-Substraten (z. B. Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Dronedaron, Ranolazin) oder P-gp mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 oder 5 Wochen Halbwertszeiten der Medikamentenelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
    3. Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
    4. Behandlung mit bekannten starken UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) von UGT1A1-, 1A4-, 1A9- und 2B4-Inhibitoren (z. B. Atazanavir) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.
    5. Behandlung mit bekanntermaßen empfindlichen Substraten von BSEP innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.
    6. Behandlung mit bekanntermaßen empfindlichen OCT2-Substraten innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.
    7. Behandlung mit bekanntermaßen empfindlichen Substraten von MATE1 innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.
15. Immunsuppression (z. B. Organtransplantation bei Immunsuppression).
16. Kein bekanntes HIV oder aktiv mit Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
17. Aktive Autoimmunerkrankung.
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
19. Unfähigkeit, flach zu liegen, um eine Computertomographie (CT)-Simulationsstudie und eine Oligometastasen-gesteuerte stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) zu tolerieren.
20. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Prüfpräparate.
21. Weigerung, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.