Modulación de la señalización de adenosina e inhibición del punto de control inmunitario en el cáncer de próstata oligometastásico sensible a hormonas (SBRT-AMICO)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener adenocarcinoma de próstata histológicamente confirmado.
2. Tumor de cáncer de próstata primario del paciente tratado con cirugía y/o radiación (+/- ADT).
3. Los pacientes deben tener de uno a tres tumores metastásicos asintomáticos del hueso o del tejido blando que se hayan desarrollado en los 6 meses anteriores y que sean < 5 cm o < 250 cm3.
4. Antígeno prostático específico (PSA) > 1 ng/ml pero < 50 ng/ml
5. Tiempo de duplicación de PSA (PSADT) < 15 meses (utilizando todos los valores de PSA disponibles desde el momento de la recaída)
6. Testosterona > 125 ng/mL
7. Edad ≥18 años.
8. El paciente debe tener una esperanza de vida > 12 meses.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2

10. Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

    • leucocitos ≥3.000/mcL
    • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
    • aspartato transaminasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT))/alanina transaminasa (ALT)(transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)) ≤2,5 × límite superior institucional de creatinina normal, dentro de los límites institucionales normales

11. Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas altamente efectivas que incluyen el uso de condones. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquidectomía bilateral. Una pareja femenina se considera una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril.

    • Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral.
    • Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.

    Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:

    • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmica
    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable
    • Dispositivo intrauterino
    • Sistema liberador de hormonas intrauterino
    • esterilización quirúrgica
    • El participante masculino está vasectomizado (con confirmación médica documentada del éxito de la cirugía) y es la única pareja sexual del participante WOCBP
    • La pareja femenina del participante masculino se ha sometido a una ligadura de trompas bilateral
    • Abstinencia sexual completa definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante.
12. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante 180 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
13. El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Es posible que el paciente no haya recibido terapia sistémica previa, con la excepción de la terapia de privación de andrógenos (ADT) asociada con el tratamiento del tumor primario de próstata o con radioterapia de rescate. El ADT no puede exceder los 6 meses de duración y debe haber ocurrido más de 6 meses antes del momento de la inscripción.
2. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
3. Compresión de la médula espinal o compresión inminente de la médula espinal.
4. Metástasis pulmonares y/o hepáticas > 1,0 cm en su mayor dimensión.
5. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de próstata dentro de los 2 años previos a la selección, a excepción de las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma de piel no melanoma o carcinoma ductal in situ.
6. Uso de otros agentes en investigación o protocolo de tratamiento.
7. El tratamiento con antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
8. Incapacidad para tragar medicamentos.
9. Condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
10. Hemorragia de grado ≥ 3 o evento hemorrágico en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
11. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
12. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
13. Prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva en la selección. Los pacientes pueden ser elegibles si la prueba de HBcAb total es positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. La prueba de HBV se realizará solo para los participantes que tengan una prueba de HBcAb total positiva. Debido a preocupaciones de seguridad relacionadas con la activación viral, el desarrollo de una neoplasia maligna secundaria, así como el potencial de una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento, los participantes elegibles no deben tener evidencia de infección viral crónica en la selección.

14. Debido al riesgo potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant, los participantes no deben haber tenido:

    1. Tratamiento oral con inhibidores potentes de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (p. ej., ciclosporina A, eltrombopag) o sustratos de BRCP con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco del fármaco (lo que sea más largo) antes de iniciar el tratamiento del estudio.
    2. Tratamiento oral con inhibidores potentes de los sustratos de la glicoproteína P (P-gp) (p. ej., itraconazol, quinidina, verapamilo, dronedarona, ranolazina) o P-gp con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación de fármaco del fármaco (la que sea más larga) antes del inicio del tratamiento del estudio.
    3. Tratamiento con inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (la que sea más prolongada) antes del inicio del tratamiento del estudio.
    4. Tratamiento con inhibidores potentes conocidos de UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) de UGT1A1, 1A4, 1A9 y 2B4 (por ejemplo, atazanavir) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más prolongado, antes del inicio del tratamiento del estudio.
    5. Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de BSEP dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.
    6. Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de OCT2 dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.
    7. Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de MATE1 dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.
15. Inmunosupresión (p. ej., trasplante de órgano sólido en inmunosupresión).
16. Sin VIH conocido, o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB).
17. Enfermedad autoinmune activa.
18. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
19. Incapacidad para acostarse para tolerar el estudio de simulación de tomografía computarizada (TC) y la radioterapia corporal estereotáctica dirigida por oligometástasis (SBRT).
20. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de productos en investigación.
21. Negativa a firmar el consentimiento informado.