Adenosiinin signaalimodulaatio ja immuunitarkistuspisteen esto hormoniherkän oligometastaattisen eturauhassyövän kanssa (SBRT-AMICO)
Vaiheen II yhden käden tutkimustestaus SBRT, adenosiinisignaalimodulaatio (AB680, AB928) ja immuunitarkastuspisteen esto (AB122) miehille, joilla on hormoniherkkä oligometastaattinen eturauhassyöpä
Tässä tutkimuksessa arvioidaan tutkimuslääkkeiden, mukaan lukien zimberelimabi, etrumadenantti ja quemliclustat, yhdistelmän turvallisuutta ja tehokkuutta yhdessä etäpesäkkeisiin suunnatun säteilytyksen kanssa miehillä, joilla on hormoniherkkä oligometastaattinen eturauhassyöpä.
Tutkimuksessa pyritään testaamaan hypoteesia, jonka mukaan kohdennettu adenosiinisignalointiakselin esto (quemliklustaatti (CD73-antagonisti) + etrumadenantti (A2AR/A2BR-antagonisti)) ja immuunitarkistuspisteen esto (zimberelimabi, α-PD-1) yhdistettynä metastaaseihin kohdistettuun stereotaktiseen hoitoon kehon sädehoito (SBRT) parantaa paikallista kontrollia, etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) ja hormonihoidosta vapaata selviytymistä ja lieventää immunosuppressiivisia muutoksia kasvaimen mikroympäristössä (TME) verrattuna pelkkään SBRT:hen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Optimaalinen terapeuttinen lähestymistapa miehille, joilla on oligometastaattinen eturauhassyöpä (1-3 tai 1-5 kohtaa etäpesäkettä aiheuttavaa sairautta) on yhä tärkeämpää, kun kehittyneistä kuvantamistekniikoista on tulossa hoidon standardi, joka tarjoaa kliinikoille työkalut oligometastaattisen eturauhassyövän tarkkaan diagnosointiin ja paikallistamiseen. . Tästä syystä menetelmät stereotaktisen kehon sädehoidon (SBRT) paikallisen parantavan potentiaalin parantamiseksi ovat ajankohtainen ja tärkeä tilaisuus. Lisäksi aikaisemmat tiedot viittaavat siihen, että adenosiini A2A -reitti voi olla erityisen houkutteleva keino interventiolle säteilyn yhteydessä, mikä vaikuttaa useisiin suppressiivisiin populaatioihin kasvaimen mikroympäristössä (TME).
PD-1/PD-L1-signalointiakseliin perustuva immunoterapia on useiden pahanlaatuisten kasvainten hoidon tukipilari. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida PD-1-estäjän (zimberelimabi) tehokkuutta yhdessä selektiivisen A2aR:n ja A2bR:n kaksoisantagonistin (etrumadenantti) ja anti-CD73:n (quemliclustat) kanssa. Immuunitarkistuspisteen estäjät ja adenosiinisignalointiakselin kohdistetut inhibiittorit moduloivat TME:tä ja systeemisen immuunijärjestelmän näkökohtia voittamaan kasvaimen aiheuttaman immuunivasteen ja parantamaan vasteita hoitoon.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää etrumadenantin, quemliklustaatin ja zimberelimabin [kokeellinen] vaikutus, kun niitä annetaan ablatiivisen säteilyn (SBRT) [hoidon standardi] kanssa, oligoprogressiiviseen sairauteen (hormoniherkkä oligometastaattinen eturauhassyöpä), joka määritellään säteilytetyn säteilyn radiografisen etenemisen suhteen. kohdeetastaasseja ja PSA-vastetta (eturauhasen pinta-antigeeni) 6 kuukauden kohdalla. Myös PSA-vaste, paikallinen kontrolli, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), hoitovaste, ADT-vapaa eloonjääminen, kipuun kuluva aika sekä turvallisuus ja siedettävyys mitataan. Simon kaksivaiheista suunnittelua käyttämällä kokeessa testataan, parantavatko etrumadenantti + quemliklustaatti ja zimberelimabi yhdistettynä ablatiiviseen säteilyyn (SBRT) PFS:ää verrattuna pelkkään SBRT:hen (ORIOLE).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Research Nurse Navigator
- Puhelinnumero: 212-342-5162
- Sähköposti: cancerclinicaltrials@cumc.columbia.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Catherine S. Spina, MD, PhD
- Puhelinnumero: 212-305-7406
- Sähköposti: css2190@cumc.columbia.edu
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Rekrytointi
- Columbia University Irving Medical Center / NewYork-Presbyterian Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Research Nurse Navigator
- Puhelinnumero: 212-342-5162
- Sähköposti: cancerclinicaltrials@cumc.columbia.edu
-
Päätutkija:
- Catherine S. Spina, MD, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.
- Potilaan primaarinen eturauhassyöpäkasvain, jota hoidetaan leikkauksella ja/tai säteilyllä (+/- ADT).
- Potilaalla on oltava yhdestä kolmeen oireetonta metastaattista luu- tai pehmytkudoskasvainta, jotka ovat kehittyneet edellisten 6 kuukauden aikana ja jotka ovat < 5 cm tai < 250 cm3.
- Eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) > 1 ng/ml mutta < 50 ng/ml
- PSA:n kaksinkertaistumisaika (PSADT) < 15 kuukautta (käyttämällä kaikkia saatavilla olevia PSA-arvoja uusiutumishetkestä)
- Testosteroni > 125 ng/ml
- Ikä ≥18 vuotta.
- Potilaan elinajanodote on oltava > 12 kuukautta.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0-2
Normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- leukosyytit ≥3 000/mcl
- absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
- verihiutaleet ≥100 000/mcL
- kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
- aspartaattitransaminaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) / alaniinitransaminaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) ) ≤ 2,5 × normaalin kreatiniinin institutionaalinen yläraja, normaaleissa laitosrajoissa
Miespuolisten osallistujien, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joihin kuuluu kondomin käyttö. Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkidean poiston jälkeen. Naispuolista kumppania pidetään hedelmällisessä iässä olevana naisena (WOCBP) kuukautisten alkamisen jälkeen ja postmenopausaalisuuteen asti, ellei se ole pysyvästi steriili.
- Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto.
- Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä.
Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
- Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen
- Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen, injektoitava, implantoitava
- Kohdunsisäinen laite
- Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
- Kirurginen sterilointi
- Miespuolinen osallistuja on vasektomoitu (dokumentoitu lääketieteellinen vahvistus leikkauksen onnistumisesta) ja hän on WOCBP-osallistujan ainoa seksikumppani
- Miespuolisen osallistujan naispuoliselle kumppanille on tehty molemminpuolinen munanjohdinligaatio
- Täydellinen seksuaalinen pidättyvyys määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoon liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.
- Miesosallistujien tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeiden annoksen jälkeen.
- Potilaalla tulee olla ymmärryskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaalla ei ehkä ole ollut aikaisempaa systeemistä hoitoa, lukuun ottamatta androgeenideprivaatiohoitoa (ADT), joka liittyy ensisijaisen eturauhaskasvaimen hoitoon tai pelastavaan sädehoitoon. ADT ei saa kestää yli 6 kuukautta, ja sen on täytynyt tapahtua yli 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
- Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
- Selkäytimen puristus tai uhkaava selkäytimen puristus.
- Etastaasit keuhkoissa ja/tai maksassa > 1,0 cm suurimmassa mittakaavassa.
- Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin eturauhassyöpää 2 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten ei-melanooma-ihosyöpä tai duktaalinen karsinooma in situ.
- Muiden tutkimusaineiden tai hoitoprotokollan käyttö.
- Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä (IV) antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
- Kyvyttömyys niellä lääkkeitä.
- Imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
- Asteen ≥ 3 verenvuototapahtuma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT).
- Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
- Positiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa. Potilaat voivat olla kelvollisia, jos positiivinen kokonais-HBcAb-testi ja sen jälkeen negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. HBV-testi suoritetaan vain osallistujille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen. Viruksen aktivaatioon, sekundaarisen pahanlaatuisen kasvaimen kehittymiseen sekä hoitoon liittyvän lisääntyneen toksisuuden mahdollisen lisääntymisen vuoksi soveltuvilla osallistujilla ei saa olla näyttöä kroonisesta virusinfektiosta seulonnassa.
Koska etrumadenantin kanssa voi esiintyä lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, osallistujilla ei saa olla:
- Suun kautta annettava hoito vahvoilla rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjillä (esim. syklosporiini A, eltrombopagi) tai BRCP-substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, annettuna suun kautta (esim. pratsosiini, rosuvastatiini) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä lääkkeestä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Oraalinen hoito P-glykoproteiinin (P-gp) substraattien vahvoilla estäjillä (esim. itrakonatsoli, kinidiini, verapamiili, dronedaroni, ranolatsiini) tai P-gp kapealla terapeuttisella ikkunalla, annettuna suun kautta (esim. digoksiini) 4 viikon tai 5 viikon kuluessa lääkkeen eliminaation puoliintumisajat (kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hoito tunnetuilla vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) tai vahvoilla CYP3A4-estäjillä (esim. klaritromysiini, greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, posakonatsoli, 4 viikkoa 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hoito tunnetuilla vahvoilla UGT1A1-, 1A4-, 1A9- ja 2B4-estäjien (esim. atatsanaviiri) UDP-glukuronosyylitransferaaseilla (UGT:t) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
- Hoito tunnetuilla herkillä BSEP-substraateilla 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hoito tunnetuilla herkillä OCT2-substraateilla 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hoito tunnetuilla herkillä MATE1:n substraateilla 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Immunosuppressio (esim. kiinteä elinsiirto immunosuppression yhteydessä).
- Ei tunnettua HIV:tä tai aktiivinen hepatiitti C-viruksen (HCV) tai hepatiitti B-viruksen (HBV) kanssa.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus.
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Kyvyttömyys maata tasaisesti sietääkseen tietokonetomografia (CT) simulaatiotutkimusta ja oligometastaasiohjattua stereotaktista kehon sädehoitoa (SBRT).
- Kaikkien elävien rokotteiden käyttö tartuntatauteja vastaan 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimusvalmisteen annoksesta.
- Kieltäytyminen allekirjoittamasta tietoon perustuvaa suostumusta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito quemliclustatmilla, etrumadenantilla, zimberelimabilla ja SBRT:llä
Potilaat, joilla on metastaattinen eturauhassyöpä, saavat quemliklustaattia ja etrumadenanttia 4 viikon ajan ennen metastaaseihin kohdistettua SBRT:tä (Stereotactic Body Radiation Therapy).
Viikon sisällä SBRT:n suorittamisesta koehenkilöt aloittavat myös zimberelimabin.
|
100 mg IV kerran kahdessa viikossa
Muut nimet:
150 mg suun kautta (PO) kerran päivässä (QD)
Muut nimet:
240 mg IV kerran kahdessa viikossa alkaen 1 viikon sisällä etäpesäkkeisiin kohdistetun SBRT:n päättymisestä
Muut nimet:
Normaali hoito metastaaseihin kohdistettu hypofraktioitu sädehoito, joka alkaa 4 viikkoa (+/- 1 viikko) Etrumadenantin ja Quemliclustatin aloittamisesta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biokemiallinen uusiutumisvapaa eloonjääminen 12 kuukauden iässä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Biokemiallinen uusiutuminen määritellään PSA:n nousuksi 0,2 ng/ml SBRT:n jälkeisen PSA-mataliarvon yläpuolelle.
Potilasta seurataan biokemialliseen uusiutumiseen, kuolemaan tai tutkimuksen loppuun asti sen mukaan, kumpi tulee ensin.
Potilaat, jotka ovat elossa ja joilla ei ole biokemiallista uusiutumista, sensuroidaan viimeisenä PSA-mittauspäivänä.
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biokemiallinen uusiutumisvapaa eloonjääminen 6 kuukauden iässä
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioida niiden miesten osuus, jotka on hoidettu quemliclustatilla + etrumadenantilla + zimberelimabilla + SBRT:llä ja joilla ei ole biokemiallista vajaatoimintaa 6 kuukauden kuluttua.
|
6 kuukautta
|
|
Arvioida hoitovaste TT:n perusteella kuuden kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Ilmoita PD-, CR-, PR- ja SD-potilaiden prosenttiosuus TT-kuvauksen perusteella potilaista, joita hoidettiin oligometastaasiohjatulla SBRT:llä + quemliclustatilla + etrumadenantilla + zimberelimabilla 6 kuukauden kohdalla.
|
6 kuukautta
|
|
Arvioida hoitovaste ydinluun skannauksen perusteella 6 kuukauden kohdalla.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Raportoi PD-, CR-, PR- ja SD-potilaiden prosenttiosuus tumaluun skannauksen perusteella potilaiden joukossa, joita hoidettiin oligometastaasiohjatulla SBRT:llä + quemliclustatilla + etrumadenantilla + zimberelimabilla 6 kuukauden kohdalla.
|
6 kuukautta
|
|
Arvioida hoitovaste PSMA-PET-skannauksen perusteella kuuden kuukauden kuluttua.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Ilmoita PD-, CR-, PR- ja SD-potilaiden prosenttiosuus PSMA-PET-skannauksen perusteella potilaista, joita hoidettiin oligometastaasiohjatulla SBRT:llä + quemliclustatilla + etrumadenantilla + zimberelimabilla 6 kuukauden kohdalla.
|
6 kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka aloittavat ADT:n.
Aikaikkuna: 6, 12 kuukautta ja 3 vuotta.
|
6, 12 kuukautta ja 3 vuotta.
|
|
|
Arvioimaan kipua ajan myötä.
Aikaikkuna: 12 viikon välein 3,5 vuoden ajan
|
Määritä kipu käyttämällä numeerista 10 pisteen asteikkoa käyttämällä lyhyttä kipukartoitusta (BPI) 12 viikon välein ilmoittautumisesta lähtien.
|
12 viikon välein 3,5 vuoden ajan
|
|
Oligometastaasiohjatun SBRT + quemliclustat + etrumadenant + zimberelimab turvallisuuden ja siedettävyyden arvioiminen.
Aikaikkuna: 6, 12 kuukautta ja 3 vuotta
|
CTCAE v5.0:n mukaan luokitellut haittatapahtumat.
|
6, 12 kuukautta ja 3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Catherine S. Spina, MD, PhD, Columbia University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Sukuelinten sairaudet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Quemliclustat
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAAU4675
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .