Модуляция передачи сигналов аденозина и ингибирование иммунных контрольных точек при гормоночувствительном олигометастатическом раке простаты (SBRT-AMICO)

Критерии включения:

1. У пациента должна быть гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
2. Первичная опухоль рака предстательной железы у пациента лечилась хирургическим путем и/или лучевой терапией (+/- ADT).
3. Пациенты должны иметь от одной до трех бессимптомных метастатических опухолей костей или мягких тканей, развившихся в течение предшествующих 6 месяцев, размером < 5 см или < 250 см3.
4. Простатспецифический антиген (ПСА) > 1 нг/мл, но < 50 нг/мл
5. Время удвоения ПСА (PSADT) < 15 месяцев (с использованием всех доступных значений ПСА с момента рецидива)
6. Тестостерон > 125 нг/мл
7. Возраст ≥18 лет.
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть > 12 месяцев.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

10. Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

    • лейкоциты ≥3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • тромбоциты ≥100 000/мкл
    • общий билирубин в пределах нормы
    • аспартатаминотрансаминаза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT))/аланинтрансаминаза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)) ≤2,5 × верхний предел нормы креатинина в учреждениях, в пределах нормальных пределов учреждения

11. Участники-мужчины, имеющие партнерш-женщин детородного возраста, должны использовать высокоэффективные меры контрацепции, включая использование презервативов. Мужчина считается фертильным после полового созревания, если он не становится бесплодным в результате двусторонней орхидэктомии. Женский партнер считается женщиной детородного возраста (WOCBP) после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда.

    • Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.
    • Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.

    К высокоэффективным мерам контрацепции относятся:

    • Комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции: пероральная, интравагинальная, трансдермальная
    • Гестагенные только гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции: пероральные, инъекционные, имплантируемые
    • Внутриматочная спираль
    • Внутриматочная гормон-высвобождающая система
    • Хирургическая стерилизация
    • Участник мужского пола перенес вазэктомию (с документально подтвержденным медицинским подтверждением успешного хирургического вмешательства) и является единственным сексуальным партнером участника WOCBP.
    • Партнерша участника-мужчины перенесла двустороннюю перевязку маточных труб.
    • Полное половое воздержание определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.
12. Участники мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение 180 дней после последней дозы исследуемых препаратов.
13. Пациент должен иметь возможность понять и быть готовым подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Пациент, возможно, ранее не проходил системную терапию, за исключением андрогенной депривационной терапии (АДТ), связанной с лечением первичной опухоли предстательной железы или лучевой терапией спасения. Продолжительность ADT не может превышать 6 месяцев и должна произойти более чем за 6 месяцев до момента зачисления.
2. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
3. Компрессия спинного мозга или угроза компрессии спинного мозга.
4. Легочные и/или печеночные метастазы > 1,0 см в наибольшем измерении.
5. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме рака предстательной железы, в течение 2 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как немеланомная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ.
6. Использование других исследуемых агентов или протокола лечения.
7. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными (ВВ) антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
8. Невозможность проглотить лекарства.
9. Состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально вводимых лекарств.
10. Кровотечение ≥ 3 степени или эпизод кровотечения в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
11. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
12. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
13. Положительный общий тест на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге. Пациенты могут иметь право на участие в программе, если при скрининге после положительного общего теста на HBcAb следует отрицательный результат теста на ДНК вируса гепатита В (ВГВ). Тест на HBV будет проводиться только для участников с положительным общим тестом на HBcAb. Из соображений безопасности, связанных с активацией вируса, развитием вторичного злокачественного новообразования, а также потенциальной повышенной токсичностью, связанной с лечением, подходящие участники не должны иметь признаков хронической вирусной инфекции при скрининге.

14. Из-за потенциального риска лекарственного взаимодействия с этрумаденантом у участников не должно быть:

    1. Пероральное лечение сильными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, циклоспорин А, элтромбопаг) или субстратами BRCP с узким терапевтическим диапазоном, вводимыми перорально (например, празозин, розувастатин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
    2. Пероральное лечение сильными ингибиторами субстратов P-гликопротеина (P-gp) (например, итраконазол, хинидин, верапамил, дронедарон, ранолазин) или P-gp с узким терапевтическим окном, вводимых перорально (например, дигоксин) в течение 4 или 5 недель. период полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до начала исследуемого лечения.
    3. Лечение известными сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем) или сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, грейпфрутовым соком, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, телитромицином и вориконазолом) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
    4. Лечение известными сильными ингибиторами UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT) UGT1A1, 1A4, 1A9 и 2B4 (например, атазанавиром) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
    5. Лечение известными чувствительными субстратами BSEP в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
    6. Лечение известными чувствительными субстратами OCT2 в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
    7. Лечение известными чувствительными субстратами MATE1 в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
15. Иммуносупрессия (например, трансплантация солидных органов при иммуносупрессии).
16. ВИЧ неизвестен или активен с вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ).
17. Активное аутоиммунное заболевание.
18. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
19. Неспособность лежать ровно, чтобы переносить симуляционное исследование компьютерной томографии (КТ) и стереотаксическую лучевую терапию тела, направленную на олигометастазы (SBRT).
20. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 28 дней после введения первой дозы исследуемых продуктов.
21. Отказ подписать информированное согласие.