Modulação da sinalização de adenosina e inibição do ponto de controle imunológico com câncer de próstata oligometastático sensível a hormônios (SBRT-AMICO)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente.
2. Tumor primário de câncer de próstata do paciente tratado com cirurgia e/ou radiação (+/- ADT).
3. Os pacientes devem ter um a três tumores metastáticos assintomáticos do osso ou tecido mole que se desenvolveram nos últimos 6 meses e são < 5 cm ou < 250 cm3.
4. Antígeno prostático específico (PSA) > 1 ng/mL, mas < 50ng/ml
5. Tempo de duplicação do PSA (PSADT) < 15 meses (usando todos os valores de PSA disponíveis no momento da recaída)
6. Testosterona > 125 ng/mL
7. Idade ≥18 anos.
8. O paciente deve ter expectativa de vida > 12 meses.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Órgão normal e função medular conforme definido abaixo:

    • leucócitos ≥3.000/mcL
    • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
    • aspartato transaminase (AST)(transaminase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT))/alanina transaminase (ALT)(transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ) ≤ 2,5 × limite superior institucional de creatinina normal, dentro dos limites institucionais normais

11. Os participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes, que incluem o uso de preservativos. Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquidectomia bilateral. Uma parceira de é considerada uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril.

    • Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.
    • Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um alto nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.

    Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem:

    • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmica
    • Anticoncepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável
    • Dispositivo intrauterino
    • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios
    • Esterilização cirúrgica
    • O participante do sexo masculino é vasectomizado (com confirmação médica documentada do sucesso cirúrgico) e é o único parceiro sexual do participante do WOCBP
    • A parceira do participante do sexo masculino foi submetida a laqueadura tubária bilateral
    • Abstinência sexual completa definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante.
12. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma por 180 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
13. O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar o consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O paciente pode não ter feito terapia sistêmica prévia, com exceção da terapia de privação androgênica (ADT) associada ao tratamento do tumor primário da próstata ou à radioterapia de resgate. O ADT não pode exceder 6 meses de duração e deve ter ocorrido mais de 6 meses antes do momento da inscrição.
2. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
3. Compressão da medula espinhal ou compressão iminente da medula espinhal.
4. Metástases pulmonares e/ou hepáticas > 1,0cm na maior dimensão.
5. História de malignidade diferente do câncer de próstata dentro de 2 anos antes da triagem, exceto para malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma de pele não melanoma ou carcinoma ductal in situ.
6. Uso de outros agentes em investigação ou protocolo de tratamento.
7. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção de pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
8. Incapacidade de engolir medicamentos.
9. Condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
10. Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
11. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de rastreamento
12. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
13. Teste positivo de anticorpos core para hepatite B total (HBcAb) na triagem. Os pacientes podem ser elegíveis se o teste de HBcAb total positivo for seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de HBV será realizado apenas para participantes que tenham um teste de HBcAb total positivo. Devido a preocupações de segurança relacionadas à ativação viral, desenvolvimento de uma malignidade secundária, bem como ao potencial de aumento da toxicidade relacionada ao tratamento, os participantes elegíveis não devem ter evidência de infecção viral crônica na triagem.

14. Devido ao risco potencial de interações medicamentosas com etrumadenant, os participantes não devem ter tido:

    1. Tratamento oral com inibidores fortes da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (por exemplo, ciclosporina A, eltrombopag) ou substratos de BRCP com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, prazosina, rosuvastatina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
    2. Tratamento oral com inibidores fortes de substratos da glicoproteína P (P-gp) (por exemplo, itraconazol, quinidina, verapamil, dronedarona, ranolazina) ou P-gp com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, digoxina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
    3. Tratamento com indutores fortes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) ou inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
    4. Tratamento com UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) fortes conhecidas de inibidores de UGT1A1, 1A4, 1A9 e 2B4 (por exemplo, atazanavir) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.
    5. Tratamento com substratos sensíveis conhecidos de BSEP dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.
    6. Tratamento com substratos sensíveis conhecidos de OCT2 dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.
    7. Tratamento com substratos sensíveis conhecidos de MATE1 dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.
15. Imunossupressão (por exemplo, transplante de órgão sólido em imunossupressão).
16. Nenhum HIV conhecido ou ativo com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV).
17. Doença autoimune ativa.
18. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
19. Incapacidade de deitar para tolerar estudo de simulação de tomografia computadorizada (TC) e radioterapia estereotáxica dirigida por oligometástase (SBRT).
20. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 28 dias após a primeira dose dos produtos experimentais.
21. Recusa em assinar o consentimento informado.