Hodnocení účinnosti kombinace perorálního roztoku GLIZIGEN® 1/den a vaginálního gelu 1/noc po dobu 2 měsíců u pacientek s cervikální intraepiteliální neoplazií stupně 1 (LSIL/CIN-1) způsobenou vysoce rizikovým lidským papilomavirem (HPV-AR )

Lidské papilomaviry jsou viry s dvouřetězcovou DNA charakterizované tím, že nemají lipidový obal. Dosud bylo identifikováno více než 100 různých typů HPV. Mohou být rozděleny na kožní nebo slizniční v závislosti na tkáních, které obvykle infikují 1. Souběžně s tím lze HPV klasifikovat jako viry s nízkým rizikem (HR-HPV) nebo s vysokým rizikem (HR-HPV) v závislosti na riziku rozvoje rakoviny v důsledku jejich perzistence infekce 2. Patnáct typů HPV je považováno za vysoce rizikové (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 a 82), zatímco tři další typy jsou klasifikovány jako pravděpodobně vysoce rizikové (26, 53 a 66 ).

K infekci HPV dochází přímým kontaktem s kůží nebo sliznicemi infikované osoby, která může, ale nemusí mít viditelné léze. V případě genitální infekce je hlavní cestou přenosu vaginální nebo anální styk. HPV je velmi běžný a odhaduje se, že ve Spojených státech přibližně 80 % žen onemocní infekcí ve věku 50 let.

Většina infekcí HPV nezpůsobuje příznaky ani onemocnění a vymizí 12–24 měsíců po infekci. Malá část těchto infekcí, které přetrvávají, vede k prekancerózním lézím, které mohou progredovat do rakoviny. Infekce HPV je spojena s prakticky 100 % případů rakoviny děložního čípku a s vysokou mírou anogenitálních a orofaryngeálních rakovin.

Podle Světové zdravotnické organizace se přístup k prevenci rakoviny děložního čípku skládá z primární prevence prostřednictvím vakcinace proti HPV za účelem prevence infekce HPV a sekundární prevence prostřednictvím screeningových programů k dosažení včasného záchytu infekce HPV. Screeningové programy se v jednotlivých zemích liší, ale jsou založeny především na stanovení přítomnosti viru testováním virové DNA a stanovení intraepiteliálních lézí pomocí cytologie (Pap stěr). Pozitivní test HPV DNA naznačuje přítomnost viru ve vzorku, zatímco pozitivní cytologie naznačuje změnu nebo lézi ve tkáni.

Morfologie dlaždicových intraepiteliálních lézí způsobených HPV v dolním anogenitálním traktu je identická ve všech lokalizacích a u obou pohlaví. Terminologie LAST klasifikuje histologické skvamózní intraepiteliální léze spojené s HPV do dvou stupňů, léze nízkého stupně (LSIL) a léze vysokého stupně (HSIL). Termín LSIL také zahrnuje cervikální intraepiteliální neoplazii stupně 1 (CIN1) podle Richartovy klasifikace, přijaté WHO v roce 2004.

Léze LSIL/CIN1 jsou histologickým projevem samolimitující HPV infekce, která nejčastěji spontánně odezní. Pečlivé sledování pacientek s LSIL lézemi minimalizuje riziko rozvoje karcinomu děložního čípku sledováním, zda léze vymizí, nebo naopak včasnou detekcí, pokud progredují do HSIL. Léze CIN2 a CIN3 jsou zahrnuty do termínu HSIL. Léze HSIL/CIN2 se stále mohou vrátit do L-SIL nebo progredovat do neoplazie. Naproti tomu léze HSIL/CIN3 jsou považovány za skutečné intraepiteliální novotvary s vysokým potenciálem progrese a jsou nezbytnou prekurzorovou lézí rakoviny děložního čípku a měly by být léčeny destruktivními nebo excizními metodami.

Další poměrně častou cytologickou změnou jsou atypické dlaždicové buňky neurčitého významu (ASCUS). Výsledek cytologie ASCUS může být způsoben infekcí HPV nebo jinými příčinami, proto se při detekci doporučuje testování HPV-DNA. ASCUS je obvykle spojen s lézemi SIL, zejména LSIL, i když nelze vyloučit HSIL.

Na druhé straně je kolposkopie nezbytným vyšetřením v sekundární prevenci karcinomu děložního čípku (CCU), protože je jediným postupem, který umožňuje identifikaci intraepiteliálních cervikálních lézí, jejich lokalizaci, rozšíření a charakteristiky a nasměruje biopsii k získání diagnostického potvrzení. .

Jak již bylo dříve pokročilé, sekundární prevence je užitečná pro včasnou diagnostiku infekcí HPV, což umožňuje léčbu lézí vysokého stupně (HSIL) před jejich progresí v rakovinu děložního čípku. Zároveň umožňuje podrobné sledování pacientů s low-grade lézemi (LSIL). V současnosti však neexistuje žádná specifická léčba LSIL, takže se omezuje na „čekání a pozorování“ nebo pozorování bez léčby.

Pro optimální funkci imunitního systému je nezbytný adekvátní nutriční stav pacientů s HPV infekcí. Proto se u pacientů s HPV infekcemi doporučuje dodržování adekvátní diety, odvykání kouření a pravidelné cvičení jako součást observačních strategií managementu. V některých případech může suplementace relevantních makro- a mikroživin pomoci stimulovat imunitní systém a urychlit odstranění HPV a vyřešení lézí. Skutečně, dietní nedostatky živin, jako jsou foláty, vitamín C, vitamín B12, zinek a další, byly spojeny se zvýšenou perzistencí infekcí HPV a progresí lézí souvisejících s HPV. Navíc další biofunkční složky s imunomodulační, antivirovou nebo antiproliferativní aktivitou mohou být užitečné jak orálně, tak topicky.

Glizigen® vaginální gel a Glizigen® perorální roztok obsahují kyselinu glycyrrhizinovou jako běžnou složku. Kyselina glycyrrhizinová nebo glycyrrhizin je přírodní triterpenoid z kořene lékořice (Glycyrrhiza glabra), jehož lokální a systémové použití bylo hodnoceno v mnoha studiích, které prokázaly jeho bezpečnost a účinnost proti různým virovým procesům. Mezi jeho nejvíce prozkoumané vlastnosti patří jeho antivirové, antikarcinogenní a imunomodulační působení a bylo také prokázáno, že má reepitelizační, antibakteriální, protizánětlivé a antioxidační vlastnosti.

Mezi mechanismy antivirového účinku popsané pro kyselinu glycyrrhizinovou proti různým virům patří: přímá inaktivace viru, snížení fúze viru s buněčnou membránou, inhibice replikace viru, modulace imunitní odpovědi a stimulace apoptózy:

Kromě toho kyselina glycyrrhizinová prokázala antiproliferativní účinek proti různým typům buněčných linií nebo zvířecích modelů rakoviny děložního čípku, kůže, tlustého střeva nebo vaječníků. Konkrétně se ukázalo, že je schopen indukovat apoptózu a zastavit buněčný cyklus ve fázi G0/G1 v buňkách rakoviny děložního čípku. Kromě toho má synergický účinek s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU), pokud je s nimi kombinován. Na rozdíl od cisplatiny a 5-FU však nemá kyselina glycyrrhizinová žádný cytotoxický účinek proti nerakovinným buňkám. Proto všechny tyto vlastnosti popsané pro kyselinu glycyrrhizinovou z ní činí perfektního kandidáta na prevenci proliferace prekancerózních lézí spojených s HPV.

Topické a systémové použití kyseliny glycyrrhizinové aktivované katalytickým procesem (Glizigen®) bylo hodnoceno u žen s HPV infekcí děložního čípku, pochvy nebo vulvy, stejně jako u žen a mužů s anogenitálními kondylomy. Použití těchto přípravků s aktivovanou kyselinou glycyrrhizinovou prokázalo dobrou účinnost při podpoře negativizace HPV a vyřešení lézí nízkého stupně (LSIL). Prokázal také dobrý bezpečnostní profil a významně vyšší účinnost než placebo a mírně vyšší účinnost než podofylotoxin při léčbě anogenitálních kondylomů.

Odůvodnění studie Infekce HR-HPV s sebou nese riziko rozvoje rakoviny děložního čípku, zejména pokud se již vyvinuly prekancerózní léze. Současný systém screeningu nám umožňuje identifikovat tyto pacienty; stále však neexistuje jasná terapeutická možnost, jak léčit pacienty dříve, než se u nich vyvinou léze vysokého stupně, kde je nejčastější léčbou chirurgická léčba.

Předchozí studie s přípravkem Glizigen® poskytují důkazy o jeho potenciálním přínosu u pacientek s cervikální infekcí HPV, existuje však řada omezení, která je třeba řešit. Mezi nimi je hlavním omezením to, že se jedná o otevřené, nekontrolované studie. Je pravda, že Glizigen® byl použit ve srovnávacích studiích proti placebu nebo podofylotoxinu u pacientů s anogenitálními kondylomy. Na druhou stranu tyto studie u pacientek s HPV v děložním čípku zahrnovaly pacientky s vysoce i nízkorizikovou infekcí HPV, které mohou, ale nemusí mít histologické léze.

Proto by tato studie byla odůvodněna následujícími body:

• Je potřeba prozkoumat nové terapeutické možnosti, protože neexistuje žádná schválená léčba lézí CIN1 způsobených HPV. Je proto zajímavé zhodnotit účinnost Glizigenu® ve skupině pacientů s HR-HPV LSIL/CIN1.
• Je zajímavé vyhodnotit účinnost topické a systémové kombinace Glizigenu® s novou topickou formulací.
• Je potřeba poskytnout kvalitnější důkazy o účinnosti Glizigenu®, než jsou v současnosti dostupné.