Ocena skuteczności połączenia GLIZIGEN® roztwór doustny 1/dzień i żelu dopochwowego 1/noc przez 2 miesiące u pacjentów z śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy stopnia 1 (LSIL/CIN-1) wywołaną wirusem brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka (HPV-AR) )

Wirusy brodawczaka ludzkiego to dwuniciowe wirusy DNA charakteryzujące się brakiem otoczki lipidowej. Do tej pory zidentyfikowano ponad 100 różnych typów wirusa HPV. Można je podzielić na skórne lub śluzówkowe w zależności od tkanek, które zwykle zakażają 1. Jednocześnie HPV można sklasyfikować jako wirusy niskiego ryzyka (HR-HPV) lub wysokiego ryzyka (HR-HPV), w zależności od ryzyka zachorowania na raka ze względu na utrzymywanie się infekcji 2. Piętnaście typów HPV uważa się za wirusy wysokiego ryzyka (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 i 82), podczas gdy trzy inne typy są klasyfikowane jako prawdopodobnie wysokiego ryzyka (26, 53 i 66 ).

Zakażenie HPV następuje poprzez bezpośredni kontakt ze skórą lub błonami śluzowymi zakażonej osoby, która może mieć lub nie mieć widocznych zmian. W przypadku zakażenia narządów płciowych główną drogą przenoszenia jest stosunek pochwowy lub analny. HPV jest bardzo powszechny i ​​szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych około 80% kobiet zostanie zakażonych przed 50 rokiem życia.

Większość infekcji HPV nie powoduje objawów ani choroby i znika po 12-24 miesiącach od zakażenia. Niewielki odsetek tych infekcji, które utrzymują się, powoduje zmiany przedrakowe, które mogą przekształcić się w raka. Zakażenie HPV jest związane z praktycznie 100% przypadków raka szyjki macicy oraz z wysokim odsetkiem przypadków raka odbytu i narządów płciowych oraz jamy ustnej i gardła.

Według Światowej Organizacji Zdrowia podejście do profilaktyki raka szyjki macicy obejmuje profilaktykę pierwotną poprzez szczepienia przeciwko HPV w celu zapobiegania zakażeniu HPV oraz profilaktykę wtórną poprzez programy badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia zakażenia HPV. Programy badań przesiewowych różnią się w zależności od kraju, ale opierają się głównie na wykrywaniu obecności wirusa za pomocą testów DNA wirusa i oznaczaniu zmian śródnabłonkowych za pomocą cytologii (wymaz Pap). Dodatni wynik testu HPV DNA wskazuje na obecność wirusa w próbce, podczas gdy pozytywny wynik cytologii wskazuje na zmianę lub uszkodzenie w tkance.

Morfologia śródnabłonkowych zmian płaskonabłonkowych wywołanych przez HPV w dolnym odcinku odbytowo-płciowym jest identyczna we wszystkich lokalizacjach i u obu płci. Terminologia LAST klasyfikuje histologiczne śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe związane z HPV na dwa stopnie: zmiany o niskim stopniu złośliwości (LSIL) i zmiany o wysokim stopniu złośliwości (HSIL). Termin LSIL obejmuje również śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy stopnia 1 (CIN1) według klasyfikacji Richarta, przyjętej przez WHO w 2004 roku.

Zmiany LSIL/CIN1 są histologiczną manifestacją samoograniczającej się infekcji HPV, która najczęściej ustępuje samoistnie. Ścisła obserwacja pacjentek ze zmianami LSIL minimalizuje ryzyko rozwoju raka szyjki macicy poprzez obserwację, czy zmiany ustępują lub odwrotnie, wczesne wykrywanie progresji do HSIL. Zmiany CIN2 i CIN3 są objęte terminem HSIL. Zmiany HSIL/CIN2 mogą nadal przechodzić w L-SIL lub przechodzić w nowotwór. Z kolei zmiany HSIL/CIN3 są uważane za prawdziwe śródnabłonkowe nowotwory o dużym potencjale progresji i są niezbędnymi zmianami prekursorowymi raka szyjki macicy i powinny być leczone metodami niszczącymi lub wycinającymi.

Inną stosunkowo powszechną zmianą cytologiczną są atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu (ASCUS). Wynik cytologii ASCUS może być spowodowany zakażeniem HPV lub innymi przyczynami, dlatego w przypadku wykrycia zaleca się wykonanie testu HPV-DNA. ASCUS jest zwykle związany ze zmianami SIL, głównie LSIL, chociaż nie można wykluczyć HSIL.

Z kolei kolposkopia jest badaniem niezbędnym w profilaktyce wtórnej raka szyjki macicy (CCU), ponieważ jako jedyna pozwala na identyfikację zmian śródnabłonkowych szyjki macicy, ich lokalizację, zasięg i charakterystykę oraz ukierunkowuje biopsję na potwierdzenie rozpoznania .

Tak jak wcześniej zaawansowana, profilaktyka wtórna jest przydatna we wczesnym wykrywaniu infekcji HPV, umożliwiając leczenie zmian dużego stopnia (HSIL) zanim przekształcą się one w raka szyjki macicy. Jednocześnie pozwala na ścisłą obserwację pacjentów ze zmianami o niskim stopniu złośliwości (LSIL). Jednak obecnie nie ma specyficznego leczenia LSIL, więc ogranicza się do „poczekaj i zobacz” lub obserwacji bez leczenia.

Właściwy stan odżywienia pacjentów zakażonych wirusem HPV jest niezbędny dla optymalnego funkcjonowania układu odpornościowego. Dlatego zaleca się utrzymywanie odpowiedniej diety, zaprzestanie palenia tytoniu i regularne ćwiczenia fizyczne jako część strategii postępowania obserwacyjnego u pacjentów z zakażeniem HPV. W niektórych przypadkach suplementacja odpowiednich makro- i mikroskładników odżywczych może pomóc w pobudzeniu układu odpornościowego i przyspieszeniu usuwania HPV i gojenia zmian chorobowych. Rzeczywiście, niedobory w diecie składników odżywczych, takich jak foliany, witamina C, witamina B12, cynk i inne, zostały powiązane ze zwiększoną trwałością infekcji HPV i postępem zmian związanych z HPV. Ponadto inne składniki biofunkcjonalne o działaniu immunomodulującym, przeciwwirusowym lub antyproliferacyjnym mogą być przydatne zarówno doustnie, jak i miejscowo.

Żel dopochwowy Glizigen® i roztwór doustny Glizigen® zawierają kwas glicyryzynowy jako wspólny składnik. Kwas glicyryzynowy lub glicyryzyna to naturalny triterpenoid z korzenia lukrecji (Glycyrrhiza glabra), którego miejscowe i ogólnoustrojowe zastosowanie oceniono w wielu badaniach, które wykazały jego bezpieczeństwo i skuteczność przeciwko różnym procesom wirusowym. Wśród jego najlepiej zbadanych właściwości jest działanie przeciwwirusowe, przeciwrakowe i immunomodulujące, a także wykazano, że ma właściwości reepitelializacji, przeciwbakteryjne, przeciwzapalne i przeciwutleniające.

Opisane mechanizmy działania przeciwwirusowego kwasu lukrecjowego na różne wirusy obejmują: bezpośrednią inaktywację wirusa, zmniejszenie fuzji wirusa z błoną komórkową, hamowanie replikacji wirusa, modulację odpowiedzi immunologicznej i stymulację apoptozy:

Ponadto kwas glicyryzynowy wykazał działanie antyproliferacyjne przeciwko różnym typom linii komórkowych lub modelom zwierzęcym raka szyjki macicy, skóry, okrężnicy lub jajnika. W szczególności wykazano, że jest w stanie indukować apoptozę i zatrzymywać cykl komórkowy w fazie G0/G1 w komórkach raka szyjki macicy. Ponadto w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU) wykazuje działanie synergistyczne. Jednak w przeciwieństwie do cisplatyny i 5-FU kwas glicyryzynowy nie ma działania cytotoksycznego na komórki nienowotworowe. Dlatego wszystkie te właściwości opisane dla kwasu glicyryzynowego czynią go idealnym kandydatem do zapobiegania proliferacji zmian przedrakowych związanych z HPV.

Miejscowe i ogólnoustrojowe stosowanie kwasu lukrecjowego aktywowanego w procesie katalitycznym (Glizigen®) oceniano u kobiet z zakażeniem HPV szyjki macicy, pochwy lub sromu, a także u kobiet i mężczyzn z kłykcinami odbytowo-płciowymi. Zastosowanie tych preparatów z aktywowanym kwasem glicyryzynowym wykazało dobrą skuteczność w faworyzowaniu negatywizacji HPV i ustępowaniu zmian o niskim stopniu złośliwości (LSIL). Wykazuje również dobry profil bezpieczeństwa i znacznie wyższą skuteczność niż placebo i nieco wyższą skuteczność niż podofilotoksyna w leczeniu kłykcin kończystych odbytu i narządów płciowych.

Przesłanki do badania Zakażenie HR-HPV niesie ze sobą ryzyko rozwoju raka szyjki macicy, zwłaszcza gdy rozwinęły się już zmiany przedrakowe. Obecny system badań przesiewowych pozwala nam zidentyfikować tych pacjentów; jednak nadal nie ma jasnej opcji terapeutycznej leczenia pacjentów, zanim rozwiną się u nich zmiany o wysokim stopniu złośliwości, gdzie najczęstszym postępowaniem jest leczenie chirurgiczne.

Wcześniejsze badania nad Glizigenem® dostarczyły dowodów na jego potencjalne korzyści u pacjentów z zakażeniem HPV szyjki macicy, ale istnieje szereg ograniczeń, którymi należy się zająć. Wśród nich głównym ograniczeniem jest to, że są to otwarte, niekontrolowane badania. Prawdą jest, że Glizigen® był stosowany w badaniach porównawczych z placebo lub podofilotoksyną u pacjentów z kłykcinami odbytowo-płciowymi. Z drugiej strony, te badania z udziałem pacjentek z zakażeniem HPV w szyjce macicy obejmowały pacjentki z zakażeniem HPV zarówno wysokiego, jak i niskiego ryzyka, które mogą mieć lub nie mieć zmian histologicznych.

Dlatego badanie to byłoby uzasadnione następującymi punktami:

• Istnieje potrzeba zbadania nowych opcji terapeutycznych, ponieważ nie ma zatwierdzonego leczenia zmian CIN1 wywołanych przez HPV. Interesująca jest zatem ocena skuteczności Glizigen® w grupie pacjentów z HR-HPV LSIL/CIN1.
• Interesująca jest ocena skuteczności miejscowego i ogólnoustrojowego połączenia Glizigen® z nowym preparatem do stosowania miejscowego.
• Istnieje potrzeba dostarczenia dowodów wyższej jakości na skuteczność Glizigen® niż obecnie dostępne.