GLIZIGEN® 口服溶液 1 次/天和阴道凝胶 1 次/晚联合治疗 2 个月对高危人乳头瘤病毒 (HPV-AR) 引起的宫颈上皮内瘤变 1 级 (LSIL/CIN-1) 患者的疗效评估）

人乳头瘤病毒是双链 DNA 病毒，其特征是缺乏脂质包膜。 迄今为止，已鉴定出 100 多种不同类型的 HPV。 根据通常感染的组织，它们可​​分为皮肤型或粘膜型 1。 同时，HPV 可分为低风险 (HR-HPV) 或高风险 (HR-HPV) 病毒，具体取决于其持续感染导致患癌症的风险 2。 15 种 HPV 类型被视为高风险（16、18、31、33、35、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73 和 82）而其他三种类型被列为可能高风险（26、53 和 66） ）。

HPV 感染是通过直接接触感染者的皮肤或粘膜而发生的，感染者可能有也可能没有明显的病变。 在生殖器感染的情况下，阴道或肛门性交是主要传播途径。 HPV 很常见，据估计，在美国，大约 80% 的女性会在 50 岁时感染。

大多数 HPV 感染不会引起症状或疾病，并会在感染后 12-24 个月消失。 这些持续存在的感染中的一小部分会导致可能进展为癌症的癌前病变。 HPV 感染与几乎 100% 的宫颈癌病例以及高比例的肛门生殖器癌和口咽癌有关。

根据世界卫生组织的说法，宫颈癌的预防方法包括通过接种 HPV 疫苗来预防 HPV 感染的一级预防，以及通过筛查计划实现早期发现 HPV 感染的二级预防。 各国的筛查计划有所不同，但主要基于通过病毒 DNA 检测确定病毒的存在以及通过细胞学（巴氏涂片）确定上皮内病变。 HPV DNA 检测呈阳性意味着样本中存在病毒，而细胞学阳性则意味着组织中存在改变或病变。

下肛门生殖道中由 HPV 引起的鳞状上皮内病变的形态在所有部位和两性中都是相同的。 LAST术语将HPV相关的组织学鳞状上皮内病变分为两级：低度病变（LSIL）和高度病变（HSIL）。 术语 LSIL 还包括 WHO 2004 年采用的 Richart 分类的 1 级宫颈上皮内瘤变 (CIN1)。

LSIL/CIN1 病变是自限性 HPV 感染的组织学表现，通常会自行消退。 对患有 LSIL 病变的患者进行密切随访，观察病变是否消退，或者相反，尽早发现病变是否进展为 HSIL，从而最大限度地降低患宫颈癌的风险。 CIN2 和 CIN3 病变包含在术语 HSIL 中。 HSIL/CIN2 病变仍可恢复为 L-SIL 或进展为肿瘤。 相反，HSIL/CIN3病变被认为是真正的上皮内肿瘤，具有很高的进展潜力，是宫颈癌必要的前驱病变，应通过破坏性或切除方法进行治疗。

另一种相对常见的细胞学改变是意义未明的非典型鳞状细胞（ASCUS）。 ASCUS细胞学结果可能是由于HPV感染或其他原因造成的，因此当检测到时，建议进行HPV-DNA检测。 ASCUS 通常与 SIL 病变相关，主要是 LSIL，但不能排除 HSIL。

另一方面，阴道镜检查是宫颈癌二级预防中必不可少的检查，因为它是唯一能够识别宫颈上皮内病变、其位置、范围和特征，并指导活检以获得诊断确认的程序。 。

正如之前所提出的，二级预防对于 HPV 感染的早期诊断非常有用，可以在高级病变 (HSIL) 发展为宫颈癌之前对其进行治疗。 同时，它还可以对低度病变（LSIL）患者进行密切随访。 但目前LSIL尚无特效治疗方法，因此仅限于“观望”或观察而不治疗。

HPV 感染患者的充足营养状况对于最佳免疫系统功能至关重要。 因此，建议保持充足的饮食、戒烟和定期锻炼作为HPV感染患者观察管理策略的一部分。 在某些情况下，补充相关的常量和微量营养素可能有助于刺激免疫系统并加速 HPV 清除和病变消退。 事实上，叶酸、维生素 C、维生素 B12、锌等营养素的饮食缺乏与 HPV 感染持续性增加和 HPV 相关病变的进展有关。 此外，其他具有免疫调节、抗病毒或抗增殖活性的生物功能成分也可用于口服和局部给药。

Glizigen® 阴道凝胶和 Glizigen® 口服溶液含有甘草酸作为常见成分。 甘草酸或甘草甜素是一种来自甘草根（光果甘草）的天然三萜类化合物，其局部和全身使用已在大量研究中进行了评估，证明了其针对不同病毒过程的安全性和有效性。 其研究最多的特性包括其抗病毒、抗癌和免疫调节作用，并且还被证明具有上皮再生、抗菌、抗炎和抗氧化特性。

甘草酸针对不同病毒的抗病毒作用机制包括：直接灭活病毒、减少病毒与细胞膜的融合、抑制病毒复制、调节免疫反应和刺激细胞凋亡：

此外，甘草酸已证明对不同类型的细胞系或宫颈癌、皮肤癌、结肠癌或卵巢癌的动物模型具有抗增殖作用。 具体而言，它已被证明能够诱导宫颈癌细胞凋亡并将细胞周期阻滞在 G0/G1 期。 此外，它与顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）合用时具有协同作用。 然而，与顺铂和 5-FU 不同，甘草酸对非癌细胞没有细胞毒性作用。 因此，甘草酸的所有这些特性使其成为预防 HPV 相关癌前病变增殖的完美候选者。

通过催化过程激活的甘草酸 (Glizigen®) 的局部和全身使用已在患有子宫颈、阴道或外阴 HPV 感染的女性以及患有肛门生殖器尖锐湿疣的女性和男性中进行了评估。 使用这些含有活性甘草酸的制剂在促进 HPV 阴性和低度病变 (LSIL) 消退方面显示出良好的功效。 在治疗肛门生殖器湿疣方面，它还表现出良好的安全性，疗效明显优于安慰剂，略优于鬼臼毒素。

该研究的基本原理 HR-HPV 感染具有患宫颈癌的风险，尤其是当癌前病变已经发生时。 目前的筛查系统使我们能够识别这些患者；然而，在患者出现高度病变之前，仍然没有明确的治疗选择，最常见的治疗方法是手术治疗。

之前对 Glizigen® 的研究提供了其对宫颈 HPV 感染患者潜在益处的证据，但仍有许多局限性需要解决。 其中，主要的局限性是它们是开放标签、非对照研究。 确实，Glizigen® 已用于与安慰剂或鬼臼毒素治疗肛门生殖器尖锐湿疣患者的比较研究。 另一方面，这些针对宫颈 HPV 患者的研究包括高危和低危 HPV 感染的患者，这些患者可能有也可能没有组织学病变。

因此，本研究的合理性如下：

• 由于尚无批准的治疗 HPV 引起的 CIN1 病变的方法，因此需要研究新的治疗方案。 因此，评估 Glizigen® 在 HR-HPV LSIL/CIN1 患者组中的疗效很有意义。
• 评估 Glizigen® 与新的局部制剂的局部和全身组合的功效是很有意义的。
• 需要提供比目前现有的更高质量的证据来证明 Glizigen® 的功效。